Клещевые инфекции в Республике Беларусь: что надо знать клиницисту?

1. Клещевые инфекции в Республике Беларусь: что полезно знать каждому клиницисту? Врач-инфекционист УЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Минска, к.м.н., доцент Соловей Н.В. 20.04.2022

2. Что из клещевых инфекций чаще всего встречается в Республике Беларусь? 2018 2019 2020 22,7 25,5 13,7 Болезнь Лайма Клещевой энцефалит 1,4 1,8 1,1 Гранулоцитарный анаплазмоз человека Моноцитарный эрлихиоз человека Клещевой боррелиоз, вызванный B.miyamatoi TIBOLA Туляремия Риккетсиозы Клещевые микст-инфекции Спорадические случаи Статистические данные РНПЦ эпидемиологии и микробиологии Данные Городской клинической инфекционной больницы г. Минска

3. Болезнь Лайма (синонимы: Лайм-боррелиоз, клещевой боррелиоз)

4. Болезнь Лайма (Лайм-боррелиоз) •трансмиссивное заболевание •возбудитель - Borrelia burgdorferi sensu lato, переносчик – иксодовые клещи •стадийность течения (!) •может поражать практически любые органы и системы, однако преимущественно кожу, суставы, сердце и нервную систему

5. История вопроса • клинические проявления БЛ описаны задолго до открытия возбудителя: • 1883 г. – Buchwald, пациент с длительным поражением кожи – «диффузная идиопатическая атрофия кожи» = хронический атрофический акродерматит • 1909 г. – Afzelius, МЭ, возникающую в месте укуса клеща («хроническая МЭ») = мигрирующая эритема • 1911 г. – Burckhard описал пациента с одиночной кожной псевдолимфомой = лимфоцитома • 1941 г. – синдром Банварта – лимфоцитарный менингит, радикулит и паралич лицевого нерва • 1976 г. – в штате Коннектикут (США) в городе Лайм Аллен Стир (CDC) выявил чрезвычайную заболеваемость «ювенильным ревматоидным артритом», возникающим после присасывания клеща и часто сочетающимся с мигрирующей кольцевидной эритемой: • частота ЮРА в штате Коннектитут в 100 раз превышала среднюю частоту данного заболевания в популяции • 1977 г. – установлен основной переносчик возбудителя – иксодовый клещ • 1982 г. – идентификация возбудителя в иксодовых клещах Вилли Бургдорфером, впоследствии – в биологических жидкостях пациентов (кровь, ликвор) и начало официальной регистрации БЛ

6. Первая публикация, посвященная болезни Лайма и число публикаций в PubMed сегодня….

7. Эпидемиология БЛ: что полезно знать клиницисту? (1) • переносчик - иксодовый клещ (в РБ почти всегда Ixodes ricinus) • путь передачи – трансмиссивный (присасывание иксодового клеща) • 4 стадии развития клеща (каждая стадия ~1 год, источником боррелий для человека являются нимфы и взрослые особи) • присасывания клещей чаще случаются в: • листопадных и смешанных лесах, лесопарковых зонах • на приусадебных участках (высокая трава, кусты), лугах • в участках с растительностью в городской черте Нимфа Взрослая мужская особь Личинка Взрослая женская особь

8. Эпидемиология БЛ: что полезно знать клиницисту? (2) • клещи не прыгают и не летают • иксодовые клещи «разыскивают и выжидают» хозяина: • располагаются на выступающих частях растений • выдвигают передние лапки • выжидают движущийся объект • место расположения клещ выбирает на основе концентрации CO2, запахов, ветра, вибрации и т.д. • личинки обычно «ищут» более мелких хозяев, нимфы и взрослые клещи – более крупных https://extension.umaine.edu/ipm/tickid/tick-biology/

9. Исключает ли небольшая длительность присасывания клеща вероятность инфицирования B.burgdorferi s.l.? Мнение экспертов в США: необходимо минимум 36 ч от момента присасывания клеща для инфицирования боррелиями человека Данные европейских исследователей: даже «голодные» клещи могут содержать боррелии в слюнных железах, при этом не исключена трансмиссия возбудителя в не исключена трансмиссия возбудителя в течении нескольких часов после присасывания течении нескольких часов после присасывания Hynote et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;72:188 Возможные причины дискордантных результатов исследований: различные геномовиды боррелий в различных регионах мира; особенности иммунитета хозяина; особенности биологии переносчиков и т.д.

10. % пациентов, развивших МЭ, несмотря на удаление клеща в первые 6 ч Оценочная длительность присасывания клеща (в часах) до его удаления с кожных покровов по мнению пациентов с последующим развитием МЭ в месте присасывания (результаты исследования в Австрии – АТ, n=254 и Словении – SI, n=212) Stanek G. & Strle F. FEMS Microbiology Reviews 2017; 41:1

11. Насколько значим факт отрицания присасываний клещей заболевшими БЛ пациентами в пределах потенциального инкубационного периода? •59% пациентов с лабораторно верифицированными клещевыми инфекциями в УЗ «ГКИБ» г. Минска в 2012-2014 г.г. не указывали на присасывание клещей в границах потенциального инкубационного периода: – наличие клеща в месте последующего развития поражений кожи – весомый довод к диагнозу «Болезнь Лайма» – отрицание присасывания клеща никак не позволяет исключить диагноз БЛ – ищем косвенные эпидемиологические предпосылки (потенциальные условия контакта с переносчиком): • работа на приусадебных участках • посещение лесов и лесопарков, в том числе парков в городской черте Минска • отдых на природе • профессиональная деятельность на открытом воздухе и т.д. • наличие домашних животных, выгуливаемых в лесопарках, местностях с кустами и высокой травой

12. Сопоставление размеров личинки, нимфы и взрослого клеща Нимфа может передавать боррелии, но ее легко не заметить из- за малых размеров! Bush L. & Vazquez-PertejoM. Disease-a-Month 2018; 64: 195 Figoni J. et al. Med Mal Infect 2019

13. Присасывание клеща не всегда легко обнаружить в трудно доступных осмотру местах … на барабанной перепонке Kasle D. & Waldman E. N Engl J Med 2019; 380:18

14. Структура B.burgdorferi sensu lato

15. B.burgdorferi s.l. – 15 геномовидов, из них 5 - c убедительно доказанной патогенностью для человека Нейроборрелиоз B.garinii B.spielmanii B.burgdorferi sensu stricto Артриты B.bavariensis Хронический атрофический акродерматит B.afzelii

16. Патогенез болезни Лайма Присасывание клеща и трансмиссия возбудителя в кожу с последующей местной репликацией Активация системного иммунитета Гематогенная диссеминация 1. Уменьшение экспрессии поверхностных протеинов (Osp) 2. Антигенная модификация (стремительная и продолжительная рекомбинация поверхностного липопротеина – вариабельного главного белковоподобного антигена VlsE) 3. Способность спирохет связываться с различными компонентами внеклеточного матрикса Поражение сердца, суставов, кожи, ЦНС Длительная персистенция возбудителя

17. Стадийность течения болезни Лайма • Стадия 1 (ранняя локализованная) - недели после инфицирования (локальный патогенный эффект спирохет, активация только местного иммунитета, нет активации системного иммунитета = ложноотрицательные серологические реакции) • Стадия 2 (ранняя диссеминированная) - недели-месяцы после инфицирования (спирохетемия и полисистемность поражений, активация системного иммунитета) • Стадия 3 (поздняя) - месяцы-годы после инфицирования (персистирующая, но полностью излечиваемая инфекция)

18. Ранняя локализованная стадия = мигрирующая эритема – самое частое проявление болезни Лайма

19. Мигрирующая эритема – патогномоничный (1-ой) стадии болезни Лайма ! патогномоничныйсимптом ранней локализованной • кольцевидная или сплошная эритема с центробежным распространением (всегда увеличивается в диаметре!) • диаметр на момент обращения к врачу, как правило, ≥ 5 cм • границы четкие, окрашены более интенсивно, могут незначительно возвышаться над неизмененной кожей • в Европейском регионе не сопровождается лихорадкой и интоксикацией

20. Мигрирующая эритема по типу «бычий глаз» (в центре – неспецифическая аллергическая реакция кожи на компоненты слюны клеща)

21. Мигрирующая эритерма иногда может выглядеть необычно… Треугольная мигрирующая эритема Везикулярная мигрирующая эритема

22. I стадия болезни Лайма (мигрирующая эритема) • инкубационный период от момента присасывания клеща до появления мигрирующей эритемы – минимум 3 дня (все, что появилось раньше, - неспецифическая аллергическая реакция) • лихорадки и интоксикации нет • след от присасывания клеща в центре - редко • локализация – любая • серологические исследования в данную стадию – бесполезны и не должны использоваться; у 75-80% пациентов с мигрирующей эритемой они отрицательные и ЭТО НЕ ИСКЛЮЧАЕТ ДИАГНОЗ болезни Лайма(т.к. первые АТ могут появиться только через 3-6 недель от момента присасывания клеща) • мигрирующая эритема - патогномоничный симптом  абсолютно правомочен клинический диагноз без лабораторного подтверждения МЭ = диагноз болезни Лайма КЛИНИЧЕСКИ = назначение терапии без лабораторного обследования

23. Что дальше происходит с мигрирующей эритемой? Сомневаемся в генезе эритемы – обводим контур маркером: рост пятна в диаметре спустя пару дней = мигрирующая эритема При отсутствии лечения может увеличиваться неограниченно. Но у части пациентов спустя некоторое время даже без лечения может бесследно исчезать: длительное наблюдение без лечения не оправдано!

24. Мигрирующую эритему важно дифференцировать с кожными аллергическими реакциями на компоненты слюны клеща - появляются практически сразу после присасывания клеща - быстро увеличиваются до определенного относительно небольшого размера с прекращением центробежного роста в дальнейшем - сопровождаются локальным зудом - в течение нескольких дней проходят самостоятельно

25. STARI (Southern Tick–Associated Rash Illness) Возникает после присасывания клещей Amblyomma аmericanum Возбудитель достоверно неизвестен

26. Как клинически проявляется ранняя диссеминированная стадия болезни Лайма?

27. II стадия болезни Лайма – характерна полисистемность поражений! Лихорадка, конституциональные симптомы Ранний Множественные МЭ нейроборрелиоз Боррелиозная лимфоцитома Поражения сердца (Лайм-кардит, чаще в виде АВ-блокад) Артралгии, реже артриты

28. Множественные мигрирующие эритемы = патогномоничный признак ранней диссеминированной стадии болезни Лайма

29. Множественные мигрирующие эритемы часто сопровождаются и другими поражениями (в данном случае артритом левого плечевого сустава)

30. Множественные эритемы до начала лечения доксициклином и их разрешение к моменту окончания терапии Shah A. & Palraj B. Mayo Clin Proc 2019; 94:172

31. Боррелиозная лимфоцитома • безболезненно синевато-красный узелок или бляшка, обычно на мочке, завитке уха или соске • патоморфологически: лимфоцитарный опухолевидный инфильтрат дермы и гиподермы

32. Боррелиозная лимфоцитома как проявление II стадии БЛ Stanek G., Strle F. FEMS Microbiology Reviews 2017; 41:1

33. Лайм-кардит • около 0,5% всех случаев ЛБ • чаще всего атриовентрикулярные блокады различных степеней (степень блокады может меняться в процессе болезни), экстрасистолии • редко – миокардит, перикардит и даже панкардит • наиболее частые жалобы на легкое головокружение, синкопе, одышку, сердцебиение, дискомфорт в грудной клетке • длительность проявлений от 3 дней до 6 недель (даже без адекватной терапии) Полная АВ блокада как проявление ранней диссеминированной стадии КБ Stanek G., Strle F. FEMS Microbiology Reviews 2017; 41:1

34. Shah P. et al. Acta Cardiol 2015; 70:744

35. • ноябрь 2012 – июль 2013 г.г. - 3 случая внезапной смерти в высокоэндемичных по ЛБ регионах США (1 женщина, 2 мужчины, возраст 26-38 лет) • исследование post mortem доказало боррелиозную этиологию кардита у всех трех пациентов (патоморфология, ПЦР, иммуногистохимия + серологические признаки острой инфекции)

36. Когда предполагать Лайм-кардит? Besant G. et al. Clinical Cardiology 2018; 41:1611

37. Лайм-кардит: показания для обязательной госпитализации пациента ➢Атриовентрикулярная блокада I степени с интервалом P-Q > 0,3 сек ➢Атриовентрикулярные блокады II или III степени ➢Быстрое изменение степени атриовентрикулярной блокады ➢Гемодинамически угрожающие аритмии В случае развития полной АВ блокады может понадобиться экстренная имплантация электрокардиостимулятора по жизненным показаниям! Van der Linde MR. Scand J Infect Dis 1991; 77 (suppl.):81

38. Артралгии как проявления ранней диссеминированной стадии ЛБ • для ранней диссеминированной стадии характерны артралгии (крайне редко выявляются объективные признаки артрита – отечность в зоне пораженного сустава, покраснение кожи над суставом и т.д.) • преимущественное поражение крупных суставов (коленный, тазобедренный, плечевой, локтевой) • мигрирующий характер болей • отсутствие видимых патологических изменений пораженных суставов • иногда саморазрешение процесса даже без адекватной этиотропной терапии • у лиц с наследственной предрасположенностью к системным заболеваниям соединительной ткани БЛ может играть роль пускового фактора

39. Редкие проявления ранней диссеминированной стадии болезни Лайма – могут сопутствовать поражениям кожи, сердца, суставов, ЦНС!!! • поражением глаз (конъюнктивит, ирит, хориоидит, ретинальные кровоизлияния и отслойка сетчатки, панофтальмит) • поражения печени (легкий или умеренно активный гепатит) • поражения верхних дыхательных путей (фарингит, непродуктивный кашель) • поражения опорно-двигательного аппарата (мигрирующие боли в костях, связках, мышцах, миозит, остеомиелит, панникулит) •поражения нервной системы (невриты других черепных нервов, помимо лицевого, миелит, мозжечковая атаксия, pseudotumor cerebri) • поражение почек (микрогематурия, протеинурия) и половых органов (орхит)

40. Как клинически проявляется поздняя стадия болезни Лайма?

41. III стадия болезни Лайма – преимущественно поражений одной системы! Лайм-артрит, Поздний рецидивирующие артралгии, синовииты нейроборрелиоз Хронический атрофический акродерматит

42. Лайм-артрит • преимущественно крупные суставы (классически - коленные, реже - тазобедренные, плечевые и т.д.), поражение мелких суставов кистей и стоп менее характерно • суставы опухшие, умеренно болезненные, кожа над ними, как правило, не изменена • характерны периодические обострения артрита от нескольких недель до нескольких месяцев с периодами полной ремиссии между ними • суставная жидкость: 10.000-25.000 кл/мм3с превалированием лейкоцитов; положительная ПЦР синовиальной жидкости в 80% и всегда положительные IgG к B.burgdorferi в сыворотке крови • иногда даже без лечения процесс может самостоятельно разрешаться в течение нескольких лет

43. Хронический атрофический акродерматит • вначале красно-фиолетовые пятна чаще на разгибательной поверхности дистальных участков конечностей с последующей медленной атрофией кожи, гиперпигментацией, сморщиванием, истончением (вид «папиросной бумаги») • у 50% - также периферическая нейропатия с аллодинией Cardenas-de la Garza J. et al. European Journal of Climical Microbiology and Infectious Diseases 2018

44. Как клинически может проявляться нейроборрелиоз?

45. Частота (%) основных клинических проявлений ЛБ у взрослых (n=745) и детей (n=275). Данные с 2000 г. кафедры инфекционных болезней университетского медицинского центра Любляны, Словения Stanek G., Strle F. FEMS Microbiology Reviews 2017; 41:1

46. Типичные проявления нейроборрелиоза Ранний нейроборрелиоз Поздний нейроборрелиоз проявление РАННЕЙ диссеминированной (II) стадии проявление ПОЗДНЕЙ (III) стадии ✓ изолированный неврит черепных нервов (в большинстве случаев односторонний или двусторонний парез n.facialis) ✓ асептический менингит ✓ радикулоневрит (-патия) ✓ менингорадикулоневрит (синдром Банварта) ✓ рассеянный энцефаломиелит ✓ другие длительно существующие поражения нервной системы ✓ Лайм-энцефалопатия (?)

47. Периферический парез лицевого нерва В эндемичных по ЛБ регионах B.burgdorferi – причина 20% периферических параличей лицевого нерва у взрослых и 25% периферических параличей лицевого нерва у детей У большинства пациентов в ЦСЖ есть лимфоцитарный плеоцитоз без клинической симптоматики менингита Stanek G., Strle F. FEMS Microbiology Reviews 2017; 41:1

48. Асептический менингит как проявление раннего нейроборрелиоза • флюктуирующая менингеальная симптоматика (периодические умеренно выраженные головные боли без лихорадки, тошноты и рвоты) • нечетко выраженные или вовсе отсутствующие объективные менингеальные знаки • изменения в ликворе: лимфоцитарный плейоцитоз, умеренно повышенный белок и нормальная глюкоза • всегда положительные серологические реакции (IgG к B.burgdorferi s.l. в сыворотке крови) • наличие специфических интратекальных (в ликворе) антител к возбудителю • редко – положительная ПЦР (низкая чувствительность)

49. Что может предсказать боррелиозную этиологию серозного менингита? • ретроспективное когортное исследование 423 детей с серозным менингитом • 117 – с менингитом боррелиозной этиологии, 306 – с асептическим менингитом другой этиологии • многофакторный анализ и создание прогностической модели, позволяющей исключить боррелиозную этиологию серозного менингита Правило трех семерок: • • • длительность головной боли до момента обращения за медицинской помощью менее 7 дней процент лимфоцитов в ликворе менее 70% отсутствие пареза (паралича) 7-ого или любого другого черепного нерва позволило исключить боррелиозный менингит у 96% пациентов Cohn K. et al. Pediatrics 2012; 129:e46 • валидационный мета-анализ 2 проспективных и 2 ретроспективных когорт 721 пациента с менингитом до 21 года (75,3% - асептический менингит, 24,7% - менингит боррелиозной этиологии) • объединенная чувствительность «правила трех семерок» 98% (95% ДИ 89-100%), специфичность 40% (95% ДИ 30-50%), отрицательная прогностическая ценность 100% (95% ДИ 95-100%) Garro A. et al. Pediatr Infect Dis J 2021;40:306

50. Боррелиозная радикулопатия • мигрирующие выраженные жгучие боли в межлопаточной области спины, часто иррадиирущие в верхние или нижние конечности, область груди или живота • могут имитировать корешковые боли другого генеза, плексопатии или миофасциальные боли • боли более выражены в ночное время, чаще встречаются у лиц пожилого возраста • иногда сопровождаются наличием мигрирующих фрагментарных участков гипер- или дизестезии • при отсутствии других клинических проявлений БЛ важен эпиданамнез (факт присасывания клеща или косвенные эпидемиологические предпосылки) Hansen K. et al. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 115 (3rd series)