איידס

1. איידס

2. איידס • הופעה: • 1981 • המחלות שהביאו לגילוי: • דלקת ריאות (PC) • קפושי סרקומה • קבוצות החולים הראשוניים: • הומוסקסואלים • משתמשי סמים • מקבלי דם

3. איידס • הופעה: • מדוכאי חיסון עם רמת CD4 נמוכה • 1982 CDC: • תסמונת הכשל החיסוני או איידס, (ACQUIRED IMMUNODEFIENCY SYNDROME) • 1983: • HIV-1 זוהה • 1986: • HIV2 זוהה

4. איידס • HIV1/2: • נבדלים בפתוגניות + מיקום גיאוגרפי • HIV1 יותר פתוגני, דרום סהרה באפריקה • HIV2 פחות פתוגני, מערב אפריקה • וירוסים טבעיים של בעלי חיים פרימיטיבים אשר דילגו בין המינים והדביקו בני אדם • HIV1 הגיע משימפנזים ו-HIV2 הגיע מ- mangabey sooty • ההנחה שאדם נדבק לאחר ציד ומאכל החיות הנ"ל • HIV1/2 לא גורמים לדיכוי חיסוני בחיות הנ"ל • כאשר הנגיף עובר לתוך בני אדם הוא יכול לגרום דיכוי חיסוני עמוק שרואים באיידס • תת זנים רבים של 1/2 • קצב המוטציה הגבוה מאוד הוליד צורות שונות של הנגיף המכונים וריאנטים

5. איידס • סוף שנת 2005: • מעל 65 מיליון אנשים ברחבי העולם היו נגועים ב-HIV • מעל 24 מיליון מתו • השיעור הגבוה ביותר של הידבקות ב-HIV נתפסת באפריקה שמדרום לסהרה, שם מוערך ש-20-40% של בוגרים צעירים נגועים • כתוצאה מכך, תוחלת החיים באפריקה שמדרום לסהרה היא סביב 30-40, חצי ממה שהיה מוערך אם לא הייתה מגיפת איידס (70) • דפוס התפשטות • באפריקה: מגע הטרוסקסואלי (שכיחות דומה אצל גברים ונשים) • אירופה, ארה"ב ואוקיאניה: קבוצות "סיכון גבוה" כגון הומוסקסואלים, משתמשים בסמים תוך ורידי, והוא הרבה יותר שכיח אצל גברים מאשר הנשים • מוצרי דם, הריון, הנקה

6. איידס • מבנה HIV: • רטרווירוס ומכיל RNA כחומר גנטי • הגנום של HIV מכיל שתי מולקולות של רנ"א וכל מולקולה של רנ"א קשורה ל-reverse transcriptase • בתוך הגנום יש P10 protease ו- P32 integrase • הגנום מוקף במעטפת חלבונית שמורכבת בשכבה הפנימית מחלבון הקרוי P24 והשכבה החיצונית בנויה מחלבון הקרוי p17 • החלק החיצוני של הנגיף מורכב ממעטפת שומנים שמכילה שני חלבונים נגיפיים GP120 ו- GP41, אשר ביחד נקראים חלבוני מעטפת נגיפיים

7. איידס זיהום ב-HIV: • מדביק תאים שמבטאים מולקולת CD4 • בעיקר תאי T מסוג CD4 • מונוציטים ודנדריטים שחלקם מבטא CD4 (שיעור הדבקה נמוך) • שני שלבים של זיהום ויראלי: • א. קישור לתא המארח • ב. איחוי עם קרום התא כדי לאפשר כניסת הנגיף • הקישר הראשוני מתבצע בעזרת gp120 שמתקשר למולקולת CD4 • gp41 נקשר לחלבון אחר ע"פ התא

8. איידס זיהום ב-HIV: • החלבון האחר שנקשר אליו gp41 שונה בין הוריאנטים השונים של HIV • בוריאנטים מסויימים gp41 נקשר לקולטן הכימוקיני CCR-5, אשר על פני השטח של תאי T מסוג CD4, מונוציטים ודנדריטים • וריאנטים אחרים של HIV יכולים להיקשר לקולטן כימוקיני CXCR-4 אשר נמצא רק על תאי T מסוג CD4 אבל לא על מונוציטים או תאים דנדריטים

9. איידס זיהום ב-HIV: • 1% מהאוכלוסיה מבטאים רצפטור כימוקריני CCR-5 שהוא לא פעיל, אנשים אלו עמידים לזיהום ב-HIV (זה אומר שהזיהום הראשוני ב-HIV הוא דרך CCR5 ולא CXCR-4 כי פרטים אלו מבטאים CXCR-4 נורמלי) • לאחר הקישור של GP120 וגם GP41 מתחיל תהליך כניסת הוירוס לתא

10. איידס שכפול HIV: • ברגע שהנגיף בתוך התא מעטפת הנגיף מוסרת • ואז ה- RNA transcriptase מייצרDNA מה-RNA של הנגיף • ה-DNA משתלב בדנ"א של התא המארח, שם הוא ידוע בשם provirus • שלב זה של זיהום וירלי נקרא שלב לטנטי והנגיף יכול להישאר שם רדום במשך זמן רב

11. איידס שכפול HIV: • כאשר תא נגוע מופעל, רנ"א נגיפי מיוצר מהדנ"א של התא הנגוע וחלבונים וירליים מיוצרים בעזרת המכניזם של התא המארח • חלבונים נגיפיים ו-RNA יוצאים מהתא הנגוע ע"י אקזוציטוסה כאשר המעטפת של הנגיף החדש מורכבת מהמעטפת של התא הנגוע • מיוצר נגיף חדש אשר יכול להדביק תאים אחרים

12. איידס הקליניקה של HIV: • ההתקדמות הקלינית לאחר הידבקות ב-HIV יכולה להיות מחולקת לשלושה שלבים: • זיהום • שלב לטנטי • פיתוח מחלת האיידס

13. איידס זיהום: • רוב האנשים לא מראים סימפטומים מיד לאחר ההדבקה • כ -15% מפגינים תסמינים המזכירים שפעת • חום, תחושת חולי, כאב שרירים, כאבי גרון ובלוטות לימפה נפוחות • בעקבות הזיהום, נוגדנים לאנטיגנים של HIV מיוצרים, תהליך הנקרא seroconversion • פיתוח נוגדנים ל-HIV משמש לבדיקת זיהום

14. איידס התקופה הלטנטית: • ללא סימפטומים • 33% מהנשאים מראים בלוטות לימפה נפוחות • הזמן הממוצע בין זיהום להתפתחות של איידס הוא כ-10 שנים • אורך התקופה הלטנטית משתנה מאוד, שנמשך פחות משנה אצל אנשים מסוימים ולמעלה מ-15 שנה אצל אחרים • זה לא ברור אם כל מי שנגוע ב-HIV בהכרח מפתח איידס

15. איידס התפתחות מחלת האיידס: • הגדרת איידס הקלינית: • הופעת זיהומים אופורטוניסטים משמעותיים או • ירידה בספירת תאי T מסוג CD4 מתחת ל 200 תאים ל-μl של דם • סוף התקופת הלטנטיות והופעת סימפטומים: • ירידה במשקל, הזעות לילה, חום שלשולים, זיהומים בקנדידה בפה והרפס סימפלקס • ללא טיפול, איידס תמיד מוביל למוות

16. איידס התפתחות מחלת האיידס: • המוות נגרם על ידי שילובים של זיהומים המתוארים בלוח 14.1 • זיהומים מסוימים יכולים להיות בולטים יותר על פי מיקום גיאוגרפי • באירופה, ארה"ב ואוקיאניה: דלקת ריאות עקב Pneumocystis carinii • באפריקה ובאסיה: שלשולים וירידה במשקל עקב Cryptosporidium, שחפת עקב Mycobacterium

17. איידס ההשפעה האימונית של HIV: • בשל אופי התאים ש- HIV מדביק יש השפעה דרמטית על מערכת החיסון כך שבסופו של דבר יש דיכוי חיסוני עמוק • בעת זיהום, המערכת החיסונית מייצרת תגובה חזקה מאוד נגד HIV בגלל התכונות המיוחדות של ה-HIV הנגיף מסוגל לשרוד ובסופו של דבר להרוס את המערכת החיסונית

18. איידס שינויים במערכת החיסון עקב זיהום ב-HIV: • שינויים בבלוטות הלימפה: • נשאים רבים מפתחים בלוטות לימפה נפוחות במהלך ההדבקה הראשונית וזה יכול להימשך אפילו בשלב הקליני הלטנטי • אובדן תפקוד תאי T מסוג CD4 : • ככל שהזיהום מתקדם, נשאים של HIV מאבדים את תפקוד תאי T מסוג CD4 • איבוד מספרי • פגיעה פונקציונאלית (פגיעה בהפעלת DTH, ייצור נוגדנים) • ליקויים בנוגדן: • קצת פרדוקסלי, נשאים יכולים להפגין רמות גבוהות של נוגדנים בסרום למרות היכולת הלקויה לייצר נוגדנים ספציפיים

19. איידס התגובה החיסונית ל-HIV: • מיד לאחר ההדבקה בנגיף יש תקופה של שכפול נגיפי מהירה וכתוצאה מכך רמות גבוהות של הנגיף בדם (viraemia) • יש תגובת נוגדנים ותגובת תאי T CD8 ציטוטוקסיים לחלבוני המעטפת gp120 וגם החלבון P24 • התגובה המשולבת של נוגדנים עם תאי T ציטוטוקסיים יעילה מאוד ומנטרלת 99% מהנגיף

20. איידס התגובה החיסונית ל-HIV: • לאחר התגובה החריפה המחלה בדרך כלל נכנסת לשלב לטנטי אך עדיין בשלב הלטנטי קיימת רמה קבועה של שכפול נגיפי פעיל בדם • רמת viraemia היא מדד מנבא טוב של התקדמות המחלה: • אנשים עם רמה נמוכה של viraemia קצב ההתקדמות של איידס הוא לאט יותר מאשר אלו עם רמה גבוהה יותר של viraemia • שכפול הנגיף בתאי T מסוג CD4 שנמצאים בבלוטות לימפה נמצא פי 10-100 פעמים מאשר אלו שנמצאים בדם

21. איידס התגובה החיסונית ל-HIV: • ל-HIV יש מספר תכונות המאפשרות לו לשרוד מול המתקפה החיסונית החזקה ומונעת ממערכת החיסון לפנות הנגיף לחלוטין: • קצב שכפול גבוהה מאוד- הסיבה העיקרית • הסתתרות הנגיף כ-provirus • שיעור מוטציה גבוה מאוד • אנטיגנים אשר נוגדנים וTCS CD8 מגיבים אליהם, עוברים מוטציות והם כבר לא מוכרים על ידי המערכת החיסונית. TCS ונוגדנים חדשים מיוצרים נגד אנטיגנים שעברו מוטציה אבל האנטיגנים יכולים לעבור שוב פעם מוטציה ולהשתנות שוב, כך שהתהליך של התחמקות מהתגובה החיסונית נמשך ונמשך

22. איידס התגובה החיסונית ל-HIV: • הגורם לאובדן תאי T מסוג CD4 הוא תוצאה של שילוב שני דברים: • הריגה ישירה על ידי הנגיף • ההרס של תאים נגועים על ידי המערכת החיסונית

23. איידס ההרס של תאים נגועים על ידי המערכת החיסונית • תאי CD4 נגועים מבטאים: • פפטידים ויראליים שהוצגו על ידי MHC I • gp120 מסיסים הקשורים ל- CD4 על תאי T • לנשאים יש כמויות גדולות של gp120 מסיס בדם או בבלוטות הלימפה, אשר קשור למולקולת CD4 • בגלל הביטוי של האנטיגן הנגיפי, ניתן להרוג תאי T מסוג CD4 במספר דרכים

24. איידס ההרס של תאים נגועים על ידי המערכת החיסונית • הדרכים בהם תאי T מסוג CD4 נהרסים: • נוגדן + משלים • Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity • תאי CD8T ציטוטוקסיים

25. איידס התגובה החיסונית ל-HIV: • על ידי יצירת התגובות הנ"ל ע"י המערכת החיסונית היא למעשה עושה את מה שאמורה לעשות: יצירת מנגנונים כדי לחסל את הנגיף וגם את התאים נגועים בוירוס • למרבה הצער את הסוג העיקרי של התאים הנגועים הוא תא T מסוג CD4, ולכן הנגיף הורג את התאים העיקריים שמייצרים תגובה חיסונית נגדו • למרות שמערכת החיסון עושה מאמץ עילאי כדי להחליף את התאים T מסוג CD4 שנהרסים מדי יום, תפוקת הייצור של תאי T מסוג CD4 אף פעם לא ממש תואמת את כמות ההרס ולכן יש ירידה הדרגתית במספר תאי T מסוג CD4 • בסופו של דבר כמות תאי T מסוג CD4 יורדם לכמות הנמוכה מדי כדי לשמור על תגובה חיסונית תקינה ודיכוי חיסוני מתפתח

26. איידס הטיפול באיידס: • שיעור מוטציה גבוה גורם לכישלון ב: • חיסול הנגיף ע"י מערכת החיסון • טיפול בתרופות אנטי וירליות • zidovudine (AZT): • 1987 • מעכבת reverse transcriptase • הנגיף עבר מוטציה במהירות רבה והפך עמיד לתרופה

27. איידס התפתחות מחלת האיידס: • הפיתרון: • שילובים של שני, או עדיף שלושה סוגי תרופות • יעילות קלינית טובה וארוכה יותר • יש פחות סיכוי לנגיף שעובר מוטציה להיות עמידלשלושת התרופות בבת אחת • שלוש הקטגוריות העיקריות של התרופה הן: • שתי תרופות שמעכבות את פעילות reverse transcriptase • תרופה שמעכבת פעילות HIV protease

28. איידס התפתחות מחלת האיידס: • שתי תרופות שמעכבות את פעילות reverse transcriptase • reverse transcriptase פועל לייצור DNA נגיפי מה-RNA הנגיפי, צעד חשוב לשכפול נגיפי • שתי התרופות באות לעכב תהליך זה, כאשר אחת מונעת העתקת RNA ל-DNA והשניה מונעת הארכת שרשרת ה-DNA • תרופה שמעכבת פעילות HIV protease • האנזים HIV protease פועל לייצור חלבונים ואנזימים של הנגיף, צעד חשוב לבניית השלד של הנגיף. התרופה באה לעכב שלב זה