Clase # 3 Campo de Fuerza Mecánico Molecular (I)

1. Clase # 3 Campo de Fuerza Mecánico Molecular (I) Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

2. Interacciones electrostáticas. Principios básicos • Se puede decir que un campo electrostático existe en cierto dominio si una partícula con carga ∆Q se mueve bajo la influencia de una fuerza puede expresarse como F = ∆Q • E • Estas propiedades fueron descritas cualitativamente por James Clark Maxwell rot E = 0 Div D = ρ E = - grad V • Ees el campo electroestático, D es el desplazamiento del campo eléctrico y V es el potencial electrostático. • El potencial electrostático en un ambiente homogéneo V se especifica usando la relación:

3. Interacciones electrostáticas • Partículas electropositivas y electronegativas se atraen entre si de acuerdo a la Ley de Coulomb: • R es la distancia entre partículas, y r1 y r2 son sus vectores de posición, es el vector unitario en la dirección de R. Esta ecuación dice que la fuerza entre partículas es proporcional a la inversa del cuadrado de la distancia entre las partículas. • La interacción electrostática entre dos moléculas es calculada como la suma de las interacciones entre pares de cargas puntuales:

4. Expansión Multipolar El potencial electrostático de dos cargas puntuales – campo dipolo La regla del coseno da la relación exacta

5. Expansión Multipolar El potencial electrostático de dos cargas puntuales – campo dipolo Si r>>z1 y r>>z2 esta expresión se puede escribir como: Los términos de distancia pueden asociarse con los diferentes momentos eléctricos - carga - dipolo - cuádrupolo

6. La energía carga-carga decae (αr-1) en comparación al dipolo-dipolo que decae (αr-3) r-1 r-3 En general, la interacción entre dos multipolos de orden n y m decrece como r-(n+m+1). Estos métodos son validos cuando la separación entre moléculas es mucho más grande que las dimensiones internas de las moléculas

7. Modelo electrostático de carga puntual • En lugar de usar cálculos mecánico-cuánticos representaciones de cargas puntuales pueden ser empleados. • Esta aproximación es mucho menos demandante en términos de computo que la aproximación mecánica-cuántica. • Una representación precisa de las propiedades electrostáticas de una molécula requiere de cargas que se coloquen en otros lugares que no sean los núcleos atómicos. • Un ejemplo es el nitrógeno cuyo momento dipolo es cero. • La manera de modelar el nitrógeno es el colocar tres cargas parciales a lo largo de la unión: una carga de –q en cada núcleo y +2q en el centro de masa. La interacción cuádrupolo-cuádrupolo entre dos moléculas de nitrógeno puede ser calculada al sumar nueve pares de interacciones carga-carga. • El valor de q puede calcularse usando la siguiente relación entre el momento cuádrupolo y la carga parcial (l es la longitud de unión):

8. Derivando modelos de carga para sistemas grandes • La mecánica molecular se usa para modelar sistemas que contienen miles de átomos, como los polímeros. • La mecánica cuántica no puede usarse rutinariamente para tales sistemas debido a la demanda de cálculos computacionales. • Las cargas atómicas de los monómeros deben obtenerse de cálculos en fragmentos adecuados para recrear el ambiente local inmediato del fragmento en la molécula de interés. • Cargas atómicas parciales para amino ácidos a menudo se obtienen de cálculos sobre un fragmento de un “dipéptido” que es lo más similar posible al ambiente dentro de una proteína que de una amino ácido aislado. • Algunos modelos ponen la carga fuera de los centros nucleares. La razón para esto es que la nube electrónica (probabilidad electrónica, densidad electrónica) no es perfectamente esférica. • Los efectos de Polarización (cambios en la distribución de carga de una molécula o átomo debido a un campo externo) también son representados en los modelos de carga atómica. • Modelo de disolvente dieléctrico, cuando la permisividad del espacio no es igual a la permisividad del vacío ε0. Formulaciones especiales de han usado para permitir el cambio de la propiedades del ambiente.

9. Interacciones de van der Waals • La naturaleza de las interacciones entre partículas atómicas incluye otras fuerzas además de la electrostática, esto significa que la fuerza total entre átomos y moléculas no se puede calcular con precisión tomando en cuenta solo la arquitectura electrostática. • Por ejemplo, en los gases raros, los momentos multipolo son iguales a cero, pero se sabe que los gases raros tienen fase sólidas y líquidas que se desvían el comportamiento de los gases ideales. • Otro término, la interacción de van der Waals (vdW), se usa para tomar en cuenta estas interacciones. La fuerza de vdW proviene de la propiedad de la nube electrónica que rodea al núcleo que no es perfectamente esférico, pero que es ligeramente ovalado, lo que significa que tiene propiedades de dipolo.

10. Modelando la interaction de van der Waals • A distancias infinitas, tal energía de interacción es igual a cero. Conforme la distancia disminuye, la energía disminuye ligeramente, y cae a un mínimo (por ejemplo, a la distancia de 3.8 Å para el argón). Luego la energía aumenta rápidamente.La interpretación numérica mas popular y simple de esta interacción es el potencial de Lenard – Jones:

11. Interacciones de van der Waals

12. El puente de hidrógeno • El puente de hidrógeno se forma cuando dos átomos electronegativos (por ejemplo oxigeno y nitrógeno) comparten un átomo de hidrógeno. La polaridad entre las moléculas participantes es la base para formar el puente de hidrógeno. • La energía del puente de hidrógeno puede variar significativamente, es débil, en el intervalo de 1~2 kJ/mol, y muy fuerte, hasta 40 kJ/mol. Su valor es pequeño cuando se compara con la unión covalente C-C que tiene una energía de 380 kJ/mol. El puente de hidrógeno es mas fuerte que las interacciones electrostáticas típicas entre cargas parciales, pero se disocia fácilmente por medio de calor o por interactuar con otros átomos. • Esta unión juega un papel crucial en el plegamiento de proteínas y en la formación de la doble hélice del ADN. • Los puentes de hidrógeno definen la estructura secundaria de las proteínas. Estos se forman entre los oxígenos y los hidrógenos amida del esqueleto. La secuencia de puentes de hidrógeno entre los residuos de amino ácido tiene un periodo 4, i.e. cuando la unión se forma entre los residuos i y i + 4, una alfa hélice de forma. Cuando este periodo es más pequeño, si entre residuos i y i + 3 se crea una unión y se forma una hélice 310 . Una HojaBeta se forma cuando dos hebras se unen por medio de puentes de hidrógeno que involucran residuos alternantes en cada una de las hebras participantes. • Algunos tipos de campo de fuerzas reemplazan al término 6-12 de entre los átomos unidos por puente de hidrógeno por un término explicito de puentes-de-hidrógeno:

13. Interacciones No-enlazantes • Átomos y moléculas independientes interactúan a través de fuerzas no-enlazantes. • Las fuerzas no-enlazantes juegan un papel importante en la formación de estructura de moléculas individuales. • Las interacciones no-enlazantes no dependen de una relación específica entre los átomos. • Estas interacciones se modelan generalmente como una potencia inversa de la distancia.

14. Términos Cruzados • Los términos cruzados representan un acoplamiento entre las coordenadas internas. • Uno de los ejemplos es el estiramiento de la unión que reduce la interacción entre los átomos. • Los términos cruzados son importantes en los campos de fuerza diseñados para predecir el espectro vibracional, precursor de los campos de fuerza mecánico molecular.

15. Términos Cruzados • Los términos cruzados deben ser incluidos entre todas las contribuciones del campo de fuerza, pero experimentalmente se ha demostrado que solo unos pocos términos son realmente necesarios para la reproducción exacta de las propiedades estructurales. En algunos casos, como las frecuencias de vibración, más términos deben ser incluidos debido a la sensibilidad de las frecuencias de vibración a pequeñas fluctuaciones. • Generalmente, todas las interacciones que estén muy lejos pueden establecerse como cero. • Existe una distancia límite para todas las interacciones. Interacciones entre átomos con distancias muy grandes que éste límite pueden ser ignoradas.

16. Términos Cruzados Muchos términos cruzados son funciones de dos coordenadas internas, tales como estiramiento-estiramiento, estiramiento-doblez y estiramiento-torsión, pero los términos cruzados que involucran a más de dos coordenadas internas tales como estiramiento-estiramiento-torsión se aplican en algunos casos.

17. Términos Cruzados Los términos cruzados estiramiento-estiramiento entre dos uniones 1 y 2 pueden ser modelados como: Un término estiramiento-torsión puede ser usado para modelar el estiramiento de una unión que ocurre en una conformación eclipsada. Dos formas funcionales posibles pueden ser:

18. Términos Cruzados • Se sugiere que la presencia de los términos cruzados proveen una forma general de clasificar los campos de fuerza. • Un campo de fuerza clase I fue considerado como uno donde se restringen los términos armónicos (e.g. para estiramiento de la unión y doblez del ángulo) y donde no se tiene términos cruzados. • Un campo de fuerza clase II deberá tener términos no-armónicos (e.g. por medio del uso de los potenciales de Morse o términos cuarticos) y términos cruzados explícitos para tomar en cuenta el acoplamiento entre las coordenadas. La presencia de estos términos cruzados y de alto orden deben mejorar la capacidad el campo de fuerza para predecir las propiedades de sistemas poco usuales (tales como aquellos que están altamente tensionadas) y también incrementan la habilidad del campo de fuerza para reproducir el espectro de vibración. Otra característica de esta clase de campos de fuerza es que estos pueden ser usados sin modificaciones para modelar las propiedades de pequeñas moléculas aisladas, fases condensadas y sistemas macromoleculares. • Un campo de fuerza clase III debe tomar en cuenta los efectos químicos y otros rasgos tales como la electronegatividad y la hiperconjugación. Un ejemplo de hiperconjugación es el cambio en la longitud de la unión C – H en acetaldehído con rotación en la unión C – C.

19. Disolvente implícito • Las simulaciones de dinámica molecular más detalladas tratan al agua como una nube de moléculas H2O individuales, pero en algunos casos, i.e. el agua como disolvente puede ser tratado como un continuo. • En estos casos el disolvente no interactúa directamente con el soluto pero provee un ambiente que afecta fuertemente el comportamiento del soluto. • El ambiente altamente anisotrópico en un cristal líquido o una bicapa de lípidos tiene una influencia muy fuerte en la conformación de los solutos disueltos. En este caso no es necesario tener un modelo explicito de las moléculas de disolvente, aunque el uso de las teorías de campo medio pueden ser requeridas. • En algunos casos el disolvente actúa como un “medio de bulto” pero todavía puede afectar el comportamiento del soluto, con las propiedades dieléctricas del disolvente que a menudo son particularmente importantes.

20. Disolvente implícitoAntecedentes termodinámicos La energía libre de solvatación (∆Gsol) es el cambio en energía libre en la transferencia de una molécula desde el vacío al disolvente. Se ha considerado que esta tiene tres componentes: Componente electrostático Interacción de van der Waals entre soluto y disolvente Energía libre requerida para abrir una cavidad en el disolvente

21. La contribución electrostática a la energía libre de solvatación: Los modelos de Born y Onsager • Born y Onsager estudiaron los efectos de solvatación. • Born derivó el componente electroestático de la energía libre de solvatación al colocar una carga dentro de un cavidad esférica de disolvente. • Onsager extendió esta propuesta al colocar un dipolo dentro de la cavidad. • La energía libre de Born es igual a la diferencia en el trabajo electrostático para cargar al ión en los dos ambientes.

22. Contribuciones No-electrostáticas a la energía libre de solvatación Los términos de van der Waals a menudo se combinan y se representan usando una ecuación con la siguiente forma: También van der Waals puede ser representada con la ecuación: Las constantes K dependen del volumen de la molécula de disolvente (que se supone es esférica) y de la densidad del disolvente. El valor de a12 es el promedio de los diámetros de una molécula de disolvente y una molécula esférica de soluto.