第三章 外周神经系统药物药理

1. 第三章 外周神经系统药物药理

2. 教学目的：了解传出神经系统常见的递质、受体以及传出神经系统药物的分类；了解传出神经系统效应产生的生化过程及传出神经系统药物的基本作用；掌握常见M、N胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应；掌握常见肾上腺素受体激动药和受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应。教学目的：了解传出神经系统常见的递质、受体以及传出神经系统药物的分类；了解传出神经系统效应产生的生化过程及传出神经系统药物的基本作用；掌握常见M、N胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应；掌握常见肾上腺素受体激动药和受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应。 课时数：9 课时。

3. 第一节 传出神经药理学概论 一、传出神经系统分类 1. 解剖学分类 运动神经系统 传出神经 交感神经 植物神经系统 周围神经 (国内) 副交感神经 （国外）自主神经系统 传入神经 2. 按递质分类 胆碱能神经 cholinergic nerve 去甲肾上腺素能神经 noradrenergic nerve

5. 二、传出神经突触的超微结构 1. 神经肌肉接头

7. 2. 交感节后纤维末梢与效应器细胞之间的突触

8. 三、神经递质neurotransmitter 1. 概念  在突触前神经末梢有生物合成的酶系和前体；  有特定的贮存地点，当神经冲动到达时能释放；  能识别突突触后膜专一受体，发挥生理效应；  有特定的失活机制；  有外源性的拟似物或拮抗物。 目前已确定的神经递质： NA，Adr, Ach, DA, 5-HT, GABA, Gly, Glu, Asp

9. Otto Loewiexamined the autonomic innervation of two isolated, beating frog hearts in a simple but decisive experiment. In his own words: The night before Easter Sunday I awoke, turned on the light, and jotted down a few notes on a tiny slip of paper. Then I fell asleep again. It occurred to me at six o’clock in the morning that during the night I had written down something most important, but I was unable to decipher the scrawl. The next night, at three o’clock, the idea returned. It was the design of an experiment to determine whether or not the hypothesis of chemical transmission that I had uttered seventeen years ago was correct．I got up immediately, went to the laboratory, and performed a simple experiment on a frog heart according to the nocturnal design. The results became the fundation of the theory of chemical transmission of the nervous impulse.

10. 2.神经递质的生物转化（合成、贮存、释放、代谢）2.神经递质的生物转化（合成、贮存、释放、代谢） A.去甲肾上腺素 (NA noradrenaline NE norepinephrine) 合成

11. 贮存 与ATP嗜铬颗粒蛋白结合贮存于Vesicles中 n n n

12.  静息期——溢流 overflow  兴奋期——胞裂外排 exocytosis 释放 Na+—K+ ATPase 膜泵 消除 摄取—贮存型 神经性再摄取 (uptake1) Mg2+—ATPase 胺泵 再摄取 非神经性摄取——代谢型 (uptake 2) 酶解

14. B.乙酰胆碱 Acetylcholine, Ach 合成

15. 贮存 囊泡 胞浆 比例 50% 50% 浓度 150mmol/L 20~30mmol/L 释放 古老的外排方式——囊泡假说 ( Vesicle hypothesis) 精致的外排方式——闸门假说 (Membrane-gate hypothesis) 囊泡假说 闸门假说 静息期释放 1% 99% 兴奋期释放 30% 70%

16. 四、受体 Receptor 消除 酶解、扩散、再摄取 乙酰胆碱酯酶，AchE，真性胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶，BchE，假性胆碱酯酶

17. M1神经节、胃粘膜、CNS等 m1 1. 药理学受体及亚型 M2心肌、CNS等 m2 M-receptor M3 平滑肌、腺体、CNS m3 M4（m4）分泌腺、平滑肌 、CNS Cholinoceptor M5（m5）CNS N1神经节 ( NN R) N-receptor N2骨骼肌 ( NM R) 1平滑肌细胞膜等 -receptor 1A、 1B、 1D 2突触前膜等 Adrenoceptor 2A、 2B、 2C 1心肌细胞膜 -receptor 2平滑肌细胞膜 3脂肪细胞 2. 分子学受体亚型 四、受体 Receptor

18. 五、受体调节 1. 突触前调节 1）自身调节 2）相互调节 3）调质受体调节 2. 突触后调节 指突触后膜效应器上的受体数量的改变。 增加又称增敏Hypersensitivity，即上调 Up-regulation； 减少又称失敏Desensitivity，即下调 Down-regulation。

19. 2. 作用于递质 ( 合成、储存、释放、消除） 六、传出神经系统药物的基本作用 1. 作用于受体 药物作用于受体，产生与递质相似作用称受体激动剂agonist 或拟似药（拟胆碱药、拟肾上腺素药）; 药物作用于受体，产生与递质相反作用称受体阻断剂blocker 或对抗药 （ 抗胆碱药、抗肾上腺素药）。 ( blocker对agonist而言，又称拮抗剂 antagonist) 3. 作用于受体+递质

21. 七、传出神经系统药物的分类 P46 表5-2

22. 第二节 作用于胆碱受体的药物 *M胆碱受体激动药 *N胆碱受体激动药 *抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药 *M胆碱受体阻断药 *N胆碱受体阻断药

23. 一、M胆碱受体激动药 （一）胆碱脂类 乙酰胆碱acetylcholine Ach

24. Ach M-R 分 子 结 构

25. M-R信号传导

26. AchN2-R 分 子 结 构

27. N2-R信号传导

28. ［药理作用］ 小剂量 激动M—R 产生M样作用 大剂量 激动M—R、N—R 产生M、N样作用 1. M样作用  抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）  兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）  腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）  瞳孔括约肌和睫状肌收缩

29. 2. N样作用  激动N1—R： 平滑肌收缩，腺体分泌增加 心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升 NA 交感神经节 节后纤维 植物神经节 节后纤维 副交感神经节 Ach 肾上腺髓质嗜铬细胞 Adr  激动N2—R：骨骼肌收缩

30. （二）生物碱类 毛果芸香碱（匹鲁卡品 pilocarpine）

31. ［药理作用］ 1) 眼：  缩瞳  降低眼内压  调节痉挛 ２)腺体 兴奋腺体的Ｍ３-Ｒ，使分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显。

32. 瞳孔开大肌（辐射肌） -Ｒ 扩瞳 Ｍ-Ｒ 瞳孔扩约肌（环状肌） 缩瞳

33. 睫状体上皮细胞分泌 后房血管渗出 瞳孔 滤屏（小梁网） 房水 前房角 巩膜静脉窦 循环 房水循环：

34. 辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配） 对眼的调节功能影响小 睫状肌 环状肌（胆碱能神经支配） 调节痉挛

35. ［临床应用］ 闭角型（急、慢性充血性青光眼） １)青光眼 局部用药 ０.5~1.5% 滴眼 开角型（慢性单纯性青光眼） ２)虹膜炎 ３)抢救抗胆碱药中毒 全身用药 0.25~0.5 mg/次 SC ［注意事项］ １. 滴眼后立即压迫内眦，以免药物经鼻泪管流入鼻腔，吸收产生副作用; ２. 全身用药过量中毒可致中枢兴奋，甚至惊阙、抽搐.

36. 二、N－胆碱受体激动剂 烟碱(nicotine) ： nicotine对N1受体表现出小剂量兴奋神经节，大剂量阻断神经节的“双相作用”。Nicotine对N2受体也有兴奋作用，且有剧毒。无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药or杀昆虫药。

37. 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）—— 专一水解 Ach 假性胆碱酯酶 ——水解苯甲酰胆碱、 丁酰胆碱、琥珀酰胆碱等 三、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶 (cholinesterase 多种同功酯酶）

38. 季铵类 易逆性 氨甲酸酯类 抗胆碱酯酶药 难逆性 有机磷酸酯类

39. ［作用机制］ （一）抗胆碱酯酶药（Anticholinesterase drugs） 1.可逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明neostigmine

40. ［药理作用］ １)骨骼肌：兴奋作用强  抑制胆碱酯酶，增加突触间隙 Ach 浓度  直接兴奋骨骼肌运动终板上N２受体  促进运动神经末梢释放 Ach 2)平滑肌：  胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强  支气管、心血管、眼、腺体作用较弱

41. ［临床应用］ １)重症肌无力myasthenia gravis 病因： 患者血清中有抗胆碱受体的抗体  患者Ｎ２受体数目大幅度下调 症状：骨骼肌进行性肌无力，运动易疲劳 局部性——眼睑下垂，咀嚼、吞咽困难 全身性——四肢无力 晚 期——瘫痪，若涉及到呼吸肌则危及生命 治疗： 新斯的明（对症治疗) 轻者口服 10~15mg 3~4次／天 重者0.5~1.0mg／次 sc，im  免疫抑制剂（对因治疗）

42. ２)腹涨气、尿潴留 ３)阵发性室上性心动过速 ４)肌松剂过量中毒 非去极化型——解救 去极化型——加重 ５)阿托品中毒 ［不良反应］ 胆碱能危象

43. 应用： • 重症肌无力 • 青光眼 • AD：他克林 诊断

44. 2.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯organophosphate2.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯organophosphate 有机磷酸酯 分类： 低毒类——敌百虫、乐果、马拉硫磷等 强毒类——敌敌畏 剧毒类——对硫磷、内吸磷 极毒类——沙林sarine、塔崩tabun、梭曼soman

45. ［化学及毒性作用机制］

46. ［中毒类型及症状］ 急性中毒 中毒类型 症状 胆碱酯酶活力下降 轻度 Ｍ样 30% 中度 Ｍ、Ｎ样 50％ 严重 Ｍ、Ｎ、CNS症状 70% ［体内过程及中毒途径］

48. (二) 胆碱酯酶复活药----碘解磷定等

49. ［解毒机理］