Σύνδρομο Υπερδιέγερσης Ωοθηκών: Εστιάζοντας στην πρόληψη

1. Σύνδρομο Υπερδιέγερσης Ωοθηκών:Εστιάζοντας στην πρόληψη Ευάγγελος Μακράκης

2. σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών[ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS] • Η σοβαρότερη επιπλοκή της ‘ελεγχόμενης ωοθηκικής διέγερσης’ • Η δεύτερη επιπλοκή (μετά τις πολύδυμες κυήσεις) στην Αναπαραγωγική Ιατρική που πρέπει να ελαχιστοποιηθεί ή να εξαλειφθεί • Πότε εμφανίζεται • σε γυναίκες που ακολουθούν πρωτόκολλα IVF • σπάνια σε γυναίκες υπό αγωγή πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας • εξαιρετικά σπάνια σε φυσικούς κύκλους ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

3. σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών • χαρακτηριστικά • εκσεσημασμένη διόγκωση ωοθηκών • υπερπαραγωγή ωοθηκικών ορμονών • υπερπαραγωγή αγγειοδραστικών ουσιών που οδηγούν σε κατάσταση αγγειακής ‘υπερδιαπερατότητας’ • συχνότητα • ήπιας μορφής: έως 5% των κύκλων IVF • μέτριας-σοβαρής μορφής: 1 – 2% των κύκλων IVF • τα 2/3 των περιπτώσεων: σε κύκλους με επιτευχθείσα κύηση • θνησιμότητα: 1/45000-50000 γυναίκες που λαμβάνουν γοναδοτροπίνες ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

4. αιτιολογία • κορυφαίος ρόλος της hCG (εξωγενούς-ενδογενούς) • κορυφαίος ρόλος του VEGF • ωοθηκική αγγειογένεση • ωοθυλακική φάση: ανάπτυξη τριχοειδικού δικτύου στην θήκη • ωχρινική φάση: εντονότατη και απαραίτητη • αύξηση αγγειακής διαπερατότητας • δράση και στην περιτοναϊκή κοιλότητα ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

5. παθοφυσιολογία Αγγειοδραστικοί παράγοντες ωοθηκικών στεροειδών αγγειακή διαπερατότητα Διαταραχή εξωαγγειακού ισοζυγίου ύδατος Μετακίνηση υγρών στον εξωαγγειακό(τρίτο) χώρο Αιμοσυμπύκνωση Υπερπηκτικότης Υποβολαιμία Ασκιτική, υπεζωκοτική, πλευριτική συλλογή Πίεση κάτω κοίλης φλέβας Καρδιακού προφορτίου Καρδιακής παροχής Νεφρικής αιμάτωσης Επαναρρόφησης άλατος-ύδατος στο εγγύς σωληνάριο Εκθεσης του άπω σωληναρίου σε νάτριο Διαταραχή ανταλλαγής Na-H/K στο άπω σωληνάριο Απέκκρισης άλατος - Ολιγουρία Υπερκαλιαιμική οξέωση - προνεφρική αζωθαιμία ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

6. σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών • Ταξινόμηση (κατά Golan) • ήπια υπερδιέγερση • Βαθμός 1: ωοθήκες ≤ 5 cm, κοιλιακή διάταση • μέτρια υπερδιέγερση • Βαθμός 2: ωοθήκες 5-12 cm, ναυτία, έμετος, ίσως διάρροια • Βαθμός 3: ως άνω + ασκιτικό υγρό (υπερηχογραφικώς) • σοβαρή υπερδιέγερση • Βαθμός 4: ωοθήκες ≥ 12 cm+ κλινική διάγνωση ασκίτη ± υδροθώρακα με δυσκολία αναπνοής • Βαθμός 5: ως άνω + υποογκαιμία, αιμοσυμπύκνωση, διαταραχές πηκτικότητας,ολιγουρία, επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Golan et al, Obstet Gynecol Surv 1989 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

7. σοβαρή υπερδιέγερση ασκίτης ± υδροθώρακας Hct > 45% WCC > 15000 Ολιγουρία Κρεατινίνη 1-1,5 mg/dl Κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min Ηπατική δυσλειτουργία Γενικευμένο οίδημα υπερδιέγερση ‘κριτικού’ σταδίου ασκίτης υπό τάση ± υδροθώρακας ± περικαρδιακή συλλογή Hct > 55% WCC > 25000 Ολιγο-ανουρία Κρεατινίνη>1,6 mg/dl Κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min Νεφρική ανεπάρκεια Θρομβοεμβολικά επεισόδια ARDS σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών Navot et al, Fertil Steril 1992 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

8. αντιμετώπιση • Αντιμετώπιση ήπιας – μέτριας μορφής • παρακολούθηση βάρους, διούρησης-λήψη ισοτονικών ροφημάτων με ηλεκτρολύτες(>1 lt) • Αντιμετώπιση σοβαρής μορφής • απόλυτα εργαστηριακά κριτήρια: Hct>45 ή αύξηση κατά 30%, WCC> 25000 • εισαγωγή στο Νοσοκομείο • ΕΝΔΕΛΕΧΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ • αυστηρή καταγραφή ισοζυγίου υγρών • εργαστηριακός έλεγχος • ουρία, ηλεκτρολύτες, ωσμωτικότητα ούρων-πλάσματος • έλεγχος πηκτικότητας • έλεγχος ηπατικής λειτουργίας • υπερηχογραφική εκτίμηση ασκίτη – ωοθηκών • ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ • διόρθωση κυκλοφορικών και ηλεκτρολυτικών διαταραχών: κρυσταλοειδή(Nacl ± Dextrose) 1,5->3lt • χορήγηση λευκωματίνης: 25% 50-100 gr iv κάθε 2-12 ώρες • διουρητικά:φουροσεμίδη 10-20 mg όταν η ολιγουρία επιμένει και εφόσον όχι αιμοσυμπύκνωση • ντοπαμίνη: όταν η ολιγουρία επιμένει παράλληλα με μη διορθώσιμη αιμοσυμπύκνωση • αναστολείς συνθετάσης προσταγλανδινών (με προσοχή στην νεφρική λειτουργία):? • αντιπηκτική αγωγή (επί κλινικών ή εργαστηριακών ενδείξεων) • ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ • παρακεντήσεις ασκιτικού υγρού • διακολπικά ή διακοιλιακά • ανακουφίζει από τα συμπτώματα • βελτιώνει την νεφρική λειτουργία, την φλεβική επιστροφή του αίματος και την καρδιακή παροχή • λαπαροσκόπηση: επί συστροφής εξαρτήματος • λαπαροτομία: επί ρήξης ωοθήκης ή εξωμητρίου κυήσεως ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

9. πρόληψη • στρατηγική πρόβλεψης • εντοπισμός παραγόντων κινδύνου • στρατηγική κατά την φάση ωοθηκικής διέγερσης • χειρισμοί hCG • ακύρωση χορήγησης • μείωση χορηγούμενης δόσης • αντικατάσταση • καθυστέρηση χορήγησης • χειρισμοί πρωτοκόλλου διέγερσης • πρωτόκολλα με GnRH αγωνιστή • πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή • στρατηγική μετά την ωοληψία – εμβρυομεταφορά • προφυλακτική χορήγηση αλβουμίνης • ακύρωση εμβρυομεταφοράς • καθυστέρηση εμβρυμεταφοράς • πρωτόκολλο υποστήριξης μετά εμβρυομεταφορά • άλλες στρατηγικές • αναρρόφηση ωοθυλακίων • εφαρμογή διαθερμίας/laser στις ωοθήκες • in vitro maturation • χορήγηση κορτικοστεροειδών • καταστολή ωοθηκικής στεροειδογένεσης • αιτιολογική θεραπεία ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

10. Πρόληψησυνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών:στρατηγική πρόβλεψης ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

11. Υψηλός κίνδυνος Μικρή ηλικία (<35 έτη) Ασθενικός σωματότυπος PCOS USS: Ωοθήκη με ‘σημείο περιδεραίου’ Υψηλή οιστραδιόλη ορού ART > 4000 pg/ml OI > 1700 pg/ml Πολλαπλά ωοθυλάκια ART > 20 OI > 6 Υποστήριξη με hCG Κύηση Χαμηλός κίνδυνος Μεγάλη ηλικία (>35 έτη) Ισχυρός σωματότυπος Υπογοναδοτροφισμός USS: Σιωπηλή ωοθήκη Χαμηλή οιστραδιόλη ορού Λίγα ωοθυλάκια Υποστήριξη με προγεστερόνη Ανεπιτυχής προσπάθεια καθορισμός παραγόντων κινδύνου ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

12. υπερηχογραφικοί δείκτες υψηλού κινδύνου • Πολυκυστική εμφάνιση ωοθηκών • Σημείο ‘περιδεραίου’: 79% πρόβλεψη OHSS • Μεγάλος αριθμός & αναλογία ανώριμων ωοθυλακίων • Ογκος ωοθηκώνκατά την έναρξη διέγερσης • Θετική συσχέτιση με OHSS • Doppler στα ωοθηκικά αγγεία • Peak systolic velocity: Θετική συσχέτιση με ΟΗSS • PI & RI: χαμηλότερες τιμές επί σοβαρού OHSS σε σχέση με τις τιμές επί ηπίου OHSS Delvignet al, Hum Reprod 1993 Blanksteinet al, Fertil Steril 1987 Danningeret al, Hum Reprod 1996 Agrawal et al, Fertil Steril 1998 Moohan et al, Fertil Steril 1997 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

13. Πρόληψησυνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών:στρατηγική κατά την φάση ωοθηκικής διέγερσης ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

14. ακύρωση χορήγησης hCG • Με τίμημα την ματαίωση του κύκλου • Με ή χωρίς συνέχιση του GnRH αναλόγου • Κριτήρια υιοθέτησης μεθόδου • Πολύ υψηλά επίπεδα Ε2 • Αιφνίδια αύξηση επιπέδων Ε2 • Παρουσία >20 ωοθυλακίων, ιδίως μικρών • Ιστορικό PCOS • Ιστορικό OHSS σε προηγούμενο κύκλο Rizk et al, Hum Reprod 1991 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

15. μείωση δόσης hCG • Χορήγηση 5000 iu για πυροδότηση ωοθυλακιορρηξίας • πτωχότερη συλλογή ωαρίων παρατηρείται μόνο σε δόση 2000 iu hCG • Χορήγηση 250 μg rhCG για πυροδότηση ωοθυλακιορρηξίας • ταχύτερος χρόνος υποδιπλασιασμού • ίδια αποτελέσματα με 5000-10000 hCG Abdalla et al, Fertil Steril 1987 χορήγηση ανασυνδυασμένης hCG International rhCG Study Group, Fertil Steril 2001 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

16. αντικατάσταση hCG • GnRH-a για πυροδότησηωοθυλακιορρηξίας ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

17. αντικατάσταση hCG • GnRH-a για πυροδότησηωοθυλακιορρηξίας • ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ • Μείωση κινδύνου OHSS σε σύγκριση με hCG • Εξακολουθεί να υπάρχει μια μικρή πιθανότητα • ανάπτυξης OHSS, πάντα όμως ηπίας/μετρίας μορφής • Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κύκλους όπου • GnRH-a χορηγείται για down-regulation • Η επικείμενη ωχρινική φάση απαιτεί ισχυρή • υποστήριξη με προγεστερόνη ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

18. αντικατάσταση hCG • rLH για πυροδότησηωοθυλακιορρηξίας • Συγκριτική μελέτη 5000-30000iu rLH vs 5000iu hCG Loumaye et al, 1999 European Recombinant LH study Group, 2001 • ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ • Πιθανώς ασφαλέστερη σε γυναίκες υψηλού κινδύνου • Προτεινόμενη δόση:15000-30000 iu εφάπαξ • Η rLH φαίνεται να έχει μεγαλύτερο χρόνο ημισίας • ζωής in vivo συγκρινόμενη με την φυσική LH ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

19. coasting – καθυστέρηση hCG • Μέθοδος • Διακοπή χορήγησης γοναδοτροπινών • Καθυστέρηση χορήγησης hCG μέχρι τα επίπεδα της οιστραδιόλης να πέσουν σε ‘ασφαλέστερα’ επίπεδα • Μηχανισμός • Η διακοπή γοναδοτροπινών επηρεάζει τα κοκκιώδη κύτταρα • Αναστολή ανάπτυξης-πολ/μου κυττάρων • Down regulation των LH υποδοχέων: λιγότερα κύτταρα προς ωχρινοποίηση • Επιτάχυνση απόπτωσης: ατρησία μικρών ωοθυλακίων (που είναι τα κυρίως υπεύθυνα για την υψηλή Ε2 και την παραγωγή αγγειοδραστικών παραγόντων) • Τελικά: μείωση αγγειοδραστικών παραγόντων ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

20. coasting – καθυστέρηση hCG Levinsohn-Tavor, Hum Reprod 2003 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

21. coasting – καθυστέρηση hCG Κριτήρια έναρξης – διάρκειας • Επίπεδα Οιστραδιόλης: • Αντανακλούν τον ολικό πληθυσμό λειτουργικών κοκκιωδών κυττάρων • Εναρξη στα 2500-3000 pg/ml • Μικρότερος κίνδυνος OHSS, καλύτερα αποτελέσματακύκλου, μικρότερη διάρκεια coasting • Τα επίπεδα οιστραδιόλης θα ανέρχονται για 1-2 ημέρες μετά την έναρξη coasting • Χορήγηση hCG όταν Ε2< 2500-3000 pg/ml • η Ε2 δεν πρέπει να πέσει υπερβολικά (καθημερινή μέτρηση) • Λήψη λίγων ωαρίων πτωχής ποιότητας • Κίνδυνος αιμόρροιας ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

22. coasting – καθυστέρηση hCG Κριτήρια έναρξης – διάρκειας • Αριθμός – διάμετρος ωοθυλακίων • Προβλέπει την δυναμική για περαιτέρω ανάπτυξη των κοκκιωδών κυττάρων και αύξηση της E2 • Μετά την διακοπή των γοναδοτροπινών • Μόνο ωοθυλάκια>15mm μπορούν να μεγαλώσουν περαιτέρω • Η κατάληξη των ωαρίων εντός ωοθυλακίων<15mm μπορεί να είναι: ωρίμανση, ατρησία, ή αναστολή • Αν υπάρχουν πολλά ωοθυλάκια>15mm το αποτέλεσμα ίσως είναι κυστικά ωοθυλάκια & ωάρια πτωχής ποιότητας • Το όριο των 15-18mm για τα κυρίαρχα ωοθυλάκια προτείνεται για την έναρξη coasting ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

23. δεν αναφέρεται το πότε χορηγήθηκε η hCG το coasting ξεκίνησε σε πολύ υψηλά επίπεδα Ε2 > 6000 pg/ml coasting – καθυστέρηση hCG Επιτυχία στην πρόληψη OHSS ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

24. coasting – καθυστέρηση hCG Επιπτώσεις στην επιτυχία του κύκλου -Τα αποτελέσματα επηρεάζονται όταν το coasting διαρκεί > 4 ημέρες (έως και 20% μείωση) -Το παρατεταμένο coasting επηρεάζει την υποδεκτικότητα του ενδομητρίου - Δεν επηρεάζεται η ποιότητα των ωαρίων όταν coasting < 4 ημέρες ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

25. τύπος πρωτοκόλλου και OHSS • Παράδοξο φαινόμενο ως προς OHSS • Ισχύει τόσο για το μακρύ όσο και το βραχύ πρωτόκολλο Πρωτόκολλα με GnRH αγωνιστή καταστολή από GnRH-a όχι αιχμή LH συνεχής διέγερση από FSH περισσότερα ωοθυλάκια με πλήρη/ μερική ωρίμανση Υψηλότερος κίνδυνος OHSS Αύξηση Ε2 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

26. τύπος πρωτοκόλλου και OHSS CYCLE DAY-3 : FSH 75 iu / day • πρωτόκολλο σταθερά χαμηλής δόσης±step up • σε γυναίκες με PCOS • σε 70% ανάπτυξη ενός ωοθυλακίου • συχνότητα OHSS: 0,14% 7 DAYS • follicle < 10 mm • maintain dose • follicle > 10 mm -maintain dose until follicle >18mm 7 DAYS • follicle < 10 mm • increase dose by 37,5 iu/day • follicle > 10 mm • hCG injection 7 DAYS • follicle < 10 mm • increase dose by 37,5 iu/day weekly to a max. of 225 iu • follicle > 10 mm • follicle < 10 mm • cancel cycle • next start with 112 iu/day • follicle > 10 mm ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

27. τύπος πρωτοκόλλου και OHSS CYCLE DAY-3 : FSH 150 – 250 iu / day/5 DAYS • πρωτόκολλο step down • σε γυναίκες με PCOS • μιμείται τις διακυμάνσεις FSH κατά τον φυσιολογικό κύκλο • οδηγεί περισσότερα ωοθυλάκια σε ατρησία • ελαχίστη συχνότητα OHSS USS every 2-3 days • follicle < 10 mm • follicle > 10 mm -decrease dose by 37,5 iu/day every 3 days -increase dose by 37,5 iu/day -maintain 10 days • maintain 75 iu/day until hCG injection • follicle < 10 mm • follicle > 10 mm • cancel cycle ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

28. τύπος πρωτοκόλλου και OHSS Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή • Σύγκριση πρωτοκόλλων ανταγωνιστή vs. αγωνιστή (μακρύ) • Μετα-ανάλυση 7 μελετών • Cetrorelix (Cetrotide): • σημαντική μείωση OHSS: OR 0,23—95% CI 0,10-0,54 • σχεδόν σημαντική μείωση 3ου βαθμού OHSS:OR 0,26—95% CI 0,07-1,01 • Ganirelix (Orgalutran) • όχι σημαντική μείωση OHSS: OR 1,13—95% CI 0,24-5,31 • Cochrane ανάλυση 4 μελετών • όχι σημαντική μείωση 3ου βαθμού OHSS: OR 0.79; 95% CI 0.22–1.18 Ludwig et al, Arch Gynecol Obstet 2001 Al-Inany et al, Hum Reprod 2002 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

29. τύπος πρωτοκόλλου και OHSS Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή • Δυνατή η χρήση αγωνιστή για πυροδότηση ωοθυλακιορρηξίας • Αύξηση της δόσης του ανταγωνιστή σε επικίνδυνες περιπτώσεις (με βάση την E2) • ώστε να επιταθεί η καταστολή • όταν Ε2>16500 pmol/l de Jong et al, Hum Reprod 1998 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

30. τύπος γοναδοτροπίνης και OHSS • Σύγκριση rFSH και uFSH ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

31. Πρόληψησυνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών:στρατηγική κατά την φάση ωοληψίας - εμβρυομεταφοράς ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

32. προφυλακτική χορήγηση αλβουμίνης • Κατά την ωοληψία (και αμέσως μετά) • Θεωρία δράσης • δέσμευση αγγειοδραστικών παραγόντων • διατήρηση ενδαγγειακού χώρου, πρόληψη υποβολαιμίας, ασκίτη, αιμοσυμπύκνωσης • Δυνητικοί κίνδυνοι • ναυτία, έμετος • πυρετός • αλλεργική αντίδραση, αναφυλακτικό shock • μετάδοση ιογενών λοιμώξεων ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

33. προφυλακτική χορήγηση αλβουμίνης • Αντικρουόμενα αποτελέσματα μελετών • Cochrane ανάλυση 5 μελετών (378 γυναίκες) • σημαντική μείωση σοβαρού OHSS: OR:0.28; (95% CI 0.11–0.73]. • σχετικός κινδυνος 0,35—απόλυτος κίνδυνος 5,5 • για κάθε 18 γυναίκες υψηλού κινδύνου το OHSS θα αποφευχθεί σε μία επιπλέον • Τυχαιοποιημένη μελέτη 988 γυναικών • κριτήριο εισόδου: >20 ωάρια στην ωοληψία • χορήγηση 40gr αλβουμίνης vs. όχι αγωγή • όχι σημαντική διαφορά στην εμφάνιση μετρίου/σοβαρού OHSS (7,1% vs. 6,7%) Aboulgharet al, Hum Reprod 2002 Bellveret al, Hum Reprod 2003 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

34. ακύρωση εμβρυομεταφοράς • κρυοσυντήρηση εμβρύων • δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την πραγματική αξία της μεθόδου ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

35. καθυστέρηση εμβρυομεταφοράς • παρακολούθηση και εκτίμηση της πορείας του συνδρόμου • εμβρυομεταφορά στο στάδιο της βλαστοκύστης • μεταφορά ενός εμβρύου με υψηλή εμφυτευτική ικανότητα • περιορισμός πολυδύμων κυήσεων • μείωση βαρύτητας OHSS Trout et al, Fertil Steril 2001 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

36. υποστήριξη μετά ωοληψία - εμβρυομεταφορά • Αποφυγή ενέσεων hCG • Χορήγηση προγεστερόνης • κολπικά • ενδομυϊκά ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

37. Πρόληψησυνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών:άλλεςστρατηγικές ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

38. αναρρόφηση ωοθυλακίων • ετερόπλευρη αναρρόφηση ωοθυλακίων 6-8 ώρες πριν την χορήγηση hCG • μελέτη 31 γυναικών • όχι σημαντική μείωση εμφάνισης OHSS (25% vs. 33,3%) • ετερόπλευρη αναρρόφηση ωοθυλακίων 10-12 ώρες μετά την χορήγηση hCG • σύγκριση με μέθοδο coasting • συγκρίσιμα αποτελέσματα (26,6% vs. 20%) Egbase et al, Hum Reprod 1997 Egbase et al, Hum Reprod 1999 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

39. εφαρμογή διαθερμίας/laser στις ωοθήκες • πιθανώς ευεργετικά αποτελέσματα στις γυναίκες με PCOS • ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα • μπορεί να εφαρμοσθεί στον προ της διεγέρσεως κύκλο Fukaya et al, Am J Gynecol 1995 Rimington et al, Hum Reprod 1997 Egbase et al, Hum Reprod 2000 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

40. In vitro maturation (IVM) • πιθανώς ευεργετικά αποτελέσματα στις γυναίκες με PCOS • κύκλοι IVMvs. IVF • λήψη λιγοτέρων ωρίμων ωαρίων-λιγότερα έμβρυα • χαμηλότερο ποσοστό εμφύτευσης • συγκρίσιμα ποσοστά κλινικών κυήσεων • εμφάνιση OHSS: 0% Child et al, Obstet Gynecol 2002 Tan et al, RBM Online 2002 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

41. χορήγηση μετφορμίνης • σε γυναίκες με PCOS - υπερινσουλιναιμία • ενθαρρυντικά δεδομένα • μελέτη σύγκρισης κλομιφένης vs. κλομιφένης + μετφορμίνης • μείωση συχνότητας OHSS (όχι στατ. σημαντική) • μελέτη χορήγησης μετφορμίνης παράλληλα με γοναδοτροπίνες • χορήγηση 500 mg x 3, ξεκινώντας ένα μήνα πριν την διέγερση • χαμηλότερα επίπεδα Ε2 • μικρότερη πιθανότητα ακύρωσης κύκλου λόγω υπερδιέγερσης Malkawi et al, Saudi Med J 2002 DeLeo et al, Fertil Steril 1999 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

42. χορήγηση κορτικοστεροειδών • αντιφλεγμονώδης δράση • αντικρουόμενα δεδομένα • θετική επίδραση • 16mg μεθυλ-πρεδνιζολόνης ημερησίως από την 6η ημέρα διέγερσης έως 13η ημέρα μετάμεταφορά • OHSS στο 10% (έναντι 43,9% ομάδας ελέγχου) • ουδεμία επίδραση Lainas et al, Fertil Steril 2002 Tan et al, Fertil Steril 1992 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

43. καταστολή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης μετά την ωοληψία • κύκλοι όπου όλα τα έμβρυα κρυοσυντηρήθηκαν • συνέχιση χορήγησης GnRH αναλόγου για 1 εβδομάδα • κύκλοι όπου έγινε εμβρυομεταφορά • χορήγηση συνδυασμού υδροξυπρογεστερόνης im και οιστραδιόλης po Edno et al, Hum Reprod 2002 Rjosk et al, Hum Fertil 2002 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

44. αιτιολογική θεραπεία πειραματικό στάδιο • χορήγηση ανταγωνιστή του υποδοχέα VEGF • σε πειραματόζωα (αρουραίοι) • πρόληψη της αυξημένης τριχοειδικής διαπερατότητας • χορήγηση fms-like tyrosine kinase • σε πειραματόζωα (αρουραίοι) • δέσμευση VEGF Gomez et al, Endocrinol 2002 McElhinney et al, J Reprod Med 2003 ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

45. συμπεράσματα • OHSS: σοβαρότατη επιπλοκή τηςωοθηκικής διέγερσης • αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου και εφαρμογή πρωτοκόλλων χαμηλής δόσης • μέθοδοι πρόληψης • ακύρωση χορήγησης hCG: η πλέον σίγουρη • coasting? • προφυλακτική χορήγηση αλβουμίνης ? • ακύρωση εμβρυομεταφοράς ? • in vitro maturation • πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή με χορήγηση GnRH αγωνιστή ή rLH για πυροδότηση ωοθυλακιορηξίας • αιτιολογική θεραπεία: το μέλλον ? ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

46. σας ευχαριστώ ΤΜΗΜΑ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ – Β’ Μ-Γ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ