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Fármacos Antirreumáticos. Norma Carolina Morales García Z01/Medicina. Enfermedades Reumatológicas. Hay + de 200 enfermedades. 30% de población padece alguna. Artritis reumatoide Osteoartrosis Lupus eritematoso sistémico Fibromialgia Osteoporosis GOTA (artritis por ácido úrico)

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f rmacos antirreum ticos

Fármacos Antirreumáticos

Norma Carolina Morales García

Z01/Medicina

enfermedades reumatol gicas
Enfermedades Reumatológicas

Hay + de 200 enfermedades.

30% de población padece alguna.

  • Artritis reumatoide
  • Osteoartrosis
  • Lupus eritematoso sistémico
  • Fibromialgia
  • Osteoporosis
  • GOTA (artritis por ácido úrico)
  • Tendinitis
  • Bursitis
artritis reumatoide
ARTRITIS REUMATOIDE
  • Auto-inmune, etiología desconocida
  • Artritis inflamatoria más común (.5-1% población)
  • Factores de riesgo= Ambientales y genéticos
  • Sinovitis erosiva simétrica

70% HLA- DR4

Pacientes con AR

Determina el repertorio de células T

slide4

MEDIADORES DE LA INFLAMACION

  • Metabolitos del Acido Araquidónico
  • Citocinas
  • Factores de Crecimiento
  • Quimiocinas
  • Moléculas de adhesión
  • Metaloproteasas de la matriz (MMP)
  • Macrógafos
  • Fibroblastos
  • Osteoclastos
  • Linfocitos B

Diana Terapéutica: Secreta Citocinas, Ab y presenta Antígenos.

Invaden membrana sinovial y destruyen cartílago articular, hueso subcondral tendones y ligamentos.

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CITOCINAS: Regulan act. biológica inducen crecimiento y muerte celular)Producidas por macrófagos, fibroblastos y Linfocitos T
  • Familia de la IL-1 (IL-1a, IL-1B, IL-18 e IL-Ra)
    • Induce la producción de IL-6, IL-8 y TNF-a, Fibroblastos (colagenasa y PGE2 )

- Quimiotaxis de Neutrófilos, Monocitos, Linfocitos

    • Actividad Angiogénica
    • Recluta osteoclastos e impidiendo formación ósea
    • Interfiere en la síntesis de GAG (reparador de cartílago)
slide6

TNF-a (similar a IL-1)

    • Producción de citocinas, proliferación y expresión de moléculas de adhesión.
  • Familia de IL-6
    • Estimula Linfocitos B y producción de Ig´s
    • Interviene en diferenciación de Linfocitos T CD8
  • IL-15
    • Activación de Linfocitos T y regulación de TNF-a
  • Factores estimuladores de colonias
    • GM-CSF (producidos por macrófagos y fibroblastos IL-1 y TNF-a)
    • Diferenciación en médula ósea de granulocitos y macrófagos
    • Regula función neutrófilos ( citotoxicidad mediada por Ab, fagocitosis, quimiotaxis, producción de radicales de O2)
    • Liberación de IL-1 y TNF-a
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Quimiocinas

    • IL-8 Potente angiogénico y principal para neutrófilos
    • ENA-78 Neutrófilos
    • SDF-1  Linfocitos T
  • Factor de crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF)
    • Quimiotáctico para fibroblastos
  • Factor de crecimiento del fibroblasto (FGF)
    • Estimule angiogenia (induce células endoteliales capilares a invadir la matriz colágena)
otros hallazgos en tejido sinovial reumatoide
Otros hallazgos en tejido sinovial reumatoide…
  • Auto-antígenos:

IgG, forma inmunocomplejos con FR. Anomalías estructurales.

  • FR (auto-Ab contra Fc de IgG) Producido por Linfocitos B.

Personas con AR también expresan FR IgM, A y E.

FR IgA: enf. rapidamente progresiva, erosión ósea

FR IgE: manifestaciones extraarticulares

  • CONSTITUYEN BASE DIAGNÓSTICA
  • 10% AR/ sin FR  enf. leve, sin manifestaciones extraarticulares
  • 50% niños VIH/ con FR IgA  Sin enfermedad
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DIVERSAS POSIBLES CAUSAS

  • Bacterias, micobacterias, micoplasmas
  • Virus Epstein Barr
  • Parvovirus
  • Virus de la rubeola
  • Virus desconocido de difícil detección
  • Auto-antígenos: FR e IgG

TRATAMIENTO:

> Crónica degenerativa

> Tratamiento no curativo:

Suprimir dolor e inflamación

Reducir progresión del daño articular

Conservar función y prevenir deformidades

tratamientos
Tratamientos
  • AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos)
  • Sintomáticos (dolor y rigidez matutina)

Elección: pautas de dosificación, tolerancia, coste, concurrencia con otros medicamentos o enfermedades

  • GLUCOCORTICOIDES. Uso controvertido
  • Dosis elevadas (1 mg/kg/día, Prednisona) Vasculitis reumatoide y Neumonitis reumatoide aguda
  • Dosis moderada a baja, mientras se consolida efecto FAME
  • Dosis bajas (<7.5 mg/día, Prednisona) Conjugado con FAME
  • Inyección en articulaciones mas inflamadas
tratamientos11
Tratamientos
  • FAME (Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad)
  • Efecto lento (1-6 meses)
  • Eficacia impredecible (favorable en 2/3 pacientes)
  • Toxicidad variable (requieren vigilancia)
  • 1era línea: METOTREXATO, LEFLUNOMIDA, SULFASALAZINA, HIDROXICLOROQUINA
  • 2nda línea: CICLOSPORINA, MINOCICLINA, AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDA, PENICILAMINA
tratamientos12
Tratamientos
  • TERAPIAS BIOLÓGICAS

Anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes de fusión (bloquean TNF-a, IL-1, IL-6, CD-20, CD8-86)

Gran eficacia, efectos secundarios

ETANERCEPT

INFLIXIMAB

ADALIMUMAB

ANAKINRA

RITUXIMAB

fame s metotrexato mtx
FAME´s:METOTREXATO (MTX)

Antagonista y análogo estructural Ácido Fólico

Esenciales para:

Homocisteína – Metionina

Glicina – Serina

Metabolismo Histidina

Síntesis Purinas y Timidilato

Dihidrofolato

Ácido Fólico

DHFR:

Enzima Dihidroxifolato Reductasa

Tetrahidrofolato

MTX

  • AICAR Transformilasa: de Adenosina
  • Inhibe función neutrófilos
  • Inhibe producción citocinas (TNF-a, IL-6 e IL-8)
  • A N T I I N F L A M A T O R I O

I N H I B E

LEUCOVORINA (ACIDO FOLINICO) Contrarrestar efectos de MTX.

En Quimioterapia, Sobredosis o Toxicidad Hematológica.

NO precisa ser reducida por DHFR, coenzima de Folato

fame s metotrexato mtx14
FAME´s:METOTREXATO (MTX)
  • A: Oral o parenteral (subcutánea/intramuscular)

Biodisponibilidad 70%, no se reduce por ingesta alimentaria

  • Dosis inicial 5-10 mg/semana
  • Metabolismo hepático: Enzima Aldehído Oxidasa
  • Excreción Renal: Filtración Glomerular y Secreción Tubular
  • ACIDO FÓLICO: 1-3 mg/día
    • Toxicidad (Mucositis, náuseas, alteraciones

hematológicas y elevación de las enzimas hepáticas

    • Disponible y Caro que el ACIDO FOLÍNICO
fame s metotrexato mtx15
FAME´s:METOTREXATO (MTX)
  • REACCIONES ADVERSAS:

- Neumonitis (incidencia 3-5%) 17% mortalidad

- “Gripe del Metotrexato”= Náuseas, fiebres leves, malgias y escalofríos.

- Alopecia, estomatitis e intolerancia gastrointestinal (Acido Fólico o Folínico)

- Infrecuente hepatotoxicidad

  • CONTRAINDICADO:
    • AR muy leve, insuficiencia renal, enfermedad

hepática o pulmonar. Consumo de alcohol.

fame s leflunomida
FAME´s:LEFLUNOMIDA

Timina

Citosina

Uracilo

Metabolito activo

Pirimidinas

Tirosincinasas (+ dosis)

Malononitrilamida

  • Actividad Inmunosupresora.

Detiene el ciclo celular en G1. Linfocitos T activados

  • Actividad Antiinflamatoria

Quimiotaxis de neutrófilos.

Altera niveles de factores de la respuesta inflamatoria.

Inhibe síntesis de

Monoterapia /Combinado con MTX o terapia biológica ( ETANERCEPT, INFLIXIMAB)

fame s leflunomida17
FAME´s:LEFLUNOMIDA
  • A: Oral, conversión tracto gastrointestinal e hígado

Une 99% a proteínas plasmáticas (albúmina)

  • Dosis: De carga (100 mg/día, 3días)

Dosis estándar (20 mg/día, diario o 3-5/sem)

  • Semivida: 2 semanas y recirculación hepática
  • Eliminación por vía biliar y renal
  • ELIMINACIÓN COMPLETA:

Colestiramina: 3 dosis diarias de 8 g/día, 11 días.

fame s leflunomida18
FAME´s:LEFLUNOMIDA
  • REACCIONES ADVERSAS:

Náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas.

Efectos teratogénicos.

En – grado: Leucopenia, pancitopenia (glóbulos rojos, blancos y plaquetas) y hepatotoxicidad.

  • CONTRAINDICACIONES:

- Enfermedad hepática

- Insuficiencia renal (extremas cuidados)

- Embarazadas.

fame s sulfasalazina ssz
FAME´S: Sulfasalazina (SSZ)

Ac. Salicílico + Sulfapiridina (antibacteriano)

  • Act. Inmunosupresora:

Linfocitos activados, IgM (tras 12 semanas tratamiento)

Inhibe activación de Linfocitos B

  • Act. Antiinflamatoria:

IL-1ª, IL-1B, TNF-a, IL-6 y NF-KB

Inhibe el flujo de 2ndos mensajeros (Ca+, DAG, IP3)

Indicado también en Poliartritis crónica,

Espondilitis Anquilosante, Colitis Ulcerosa,Artritis

Psoriásica y ARJ.

fame s sulfasalazina ssz20
FAME´S: Sulfasalazina (SSZ)
  • V.A: Oral. Colon (bacterias colónicas)
  • V.M: 6-17 hrs
  • M: Hepático
  • Dosis iniciales: 500 mg – 1 g día

Dosis estándar: 2mg/día (1gr/2 veces día)

  • BD: 10-20%.

Alteraciones en flora bacteriana

Administración de Colestiramina o Hierros Orales

fame s sulfasalazina ssz21
FAME´S: Sulfasalazina (SSZ)
  • Rx. Adversas: (2-3 meses)

GI Náuseas, malestar general, dispepsia, exantema, neutropenia, anemia megaloblastica

N Cefalea, fiebre, aturdimiento, mareos

Irritabilidad y depresión

H posibles reacciones hepáticas

NO teratogénico, pero # y motilidad espermática

  • Contraindicaciones:

Pacientes con ilestomía

en pacientes con enf. Hepática o renal

fame s hidroxicloroquina hcq
FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ)
  • Naturaleza básica Interacción antígeno receptor.
  • ó FR.
  • Producción de IL-1, IL-6, TNF-a, e IFN- y.
  • Apoptosis de Linfocitos T.
  • Inhibe actividad enzimática.
  • Producción de Prostaglandinas
  • Umbral del dolor.
  • Fármaco antipalúdico.
  • Acciones inmuno-moduladora y antiinflamatoria

Generalmente triple terapia (MTX, SSZ e HCQ), cuando no funcione MTX, ni combinación SSZ-HCQ.

También en LES.

fame s hidroxicloroquina hcq23
FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ)
  • V.A: Oral. Absorción en higado, bazo y riñones, glóbulos rojos y blancos.
  • V.M: 40-50 días
  • Dosis HCQ: 6.5 mg/kg/día (no más de 400 mg/día)

O dosis de carga 400 mg/día 200 mg/día

Dosis CQ:3.5 mg/kg/día

  • BD: 10-20%.

Efectos visibles: 12-24 sem (Katzung)

4-12 sem(Florez)

Puede utilizarse años. Regular dosis. Chequeos oftalmológicos.

fame s hidroxicloroquina hcq24
FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ)
  • Rx. Adversas: 55% (2/3 remiten espontáneamente y ¼ reacciona a reducción de dosis)

Náuseas, vómitos, calambres abdominales, exantema, cambios pigmentación piel y pelo, alopecia, cefaleas, mareos, insomnio, pesadillas, nerviosismo, miocardiopatía (muy raramente), retinopatía (1959 demostró que era por dosis excesivas)

  • Contraindicaciones:

 Son agentes hipoglucemiantes.

 Concentración plasmática de MTX, pero exposición tisular.

 Concentración plasmática de Digoxina.

fame s sales de oro
FAME´S: Sales de Oro

Se concentran en Membrana sinovial, médula ósea, hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales y ganglios linfáticos.

  • Acumulación selectiva de ORO en macrófagos.
  • Producción de IL-1, # de macrófagos, IL-6, IL-8, liberación de histamina.
  • Inhiben respuestas proliferativas de linfocitos.
  • GSTM (Auratiomalato) # Linfocitos Circulantes
  • Auranofin Inhibe liberación de PGE2 y Leucotrienos C4.

Desplazados por su toxicidad

Rx Adversas en 40% pacientes

fame s sales de oro26
FAME´S: Sales de Oro
  • INTRAMUSCULAR. Mejoría a 3 meses.
  • Auratiomalato (GSTM) 50% Oro, disuelta en agua

Absorción muy rápida

  • Aurotioglucosa (GSTG) 50% Oro, disuelta en germen de sésamo

Absorción (24 hrs)30% < rápida que GSTM

D: 50 mg/semana hasta 1 g (suspender si 600-700 mg no hay respuesta)

V.M: 3-27 días

E: 40%/semana

fame s sales de oro27
FAME´S: Sales de Oro
  • ORAL
  • Auranofin (Trietilfosfina) 29% Oro

D: 3 mg/2 veces día (6mg/día)

A: Sólo el 25%

E: 70% Orina

30% Heces

fame s sales de oro28
FAME´S: Sales de Oro
  • Rx Adversas:

Post inyección Agravamiento transitorio de síntomas artríticos.

15-20% Dermatitis, Eosinofilia 1-10% Leucopenia, Trombocitopenia,

Pancitopenia, Anemia aplásica (infrecuente y mortal) 8-10% Proteinuria

…Estomatitis, sabor metálico, enterocolitis, ictericia, neuropatía periférica, infiltrados pulmonares, depósito corneal de oro, sudoración, desmayos, rubor, cefalea.

Tx. Oral Trastornos GI (diarrea) y dermatitis.

  • Contraindicaciones:

- Intoxicación previa con oro

- Embarazo (no parece afectar)

-Enf. Hepática o renal

- Discrasias sanguíneas

-Paciente que toman inhibidores de la ACE

fame s ciclosporina 2nda l nea
FAME´S: Ciclosporina (2nda línea)
  • Prototipo de fármaco inhibidor de la producción de IL-2

Ciclofilina Ciclosporina

Se une a la Calcineurina (Serina/Treonina Fosfatasa) inhibiendola Transcripción de genes para citocinas (IL-2)

fame s ciclosporina 2nda l nea30
FAME´S: Ciclosporina (2nda línea)
  • V.A: Formulación ósea y Microemulsión. Absorción intestinal
  • D: 3-5 mg/kg/día
  • Biodisponibilidad: 30%
  • V.M: 24 hrs
  • M y E: Hígado CYP3A y

Epitelio intestinal

  • Rx. Adversas:

Nefrotóxica variable, HTA, Hiperkalemia,

Hepatotoxicidad, Hiperplasia gingival, hirsutismo, hipomagnesemia, Ac. Úrico

Uso asociado a incidencia de metástasis de ciertos CA´s.

fame s penicilamina dp 2nda l nea
FAME´S: Penicilamina DP (2nda línea)
  • Metabolito de la Penicilina. FR
  • Gran interacción medicamentosa
  • Periodo de latencia: 3-4 meses
  • V.A: Oral (1 ½ h después de comer)
  • D: 125.250 mg/día o hasta 750 mg/día
  • E: Heces y orina (60% en 24 hrs)
  • Útil en enf. progresiva, erosiva y que no responde a terapéutica conservadora.
fame s penicilamina 2nda l nea
FAME´S: Penicilamina (2nda línea)
  • Rx. Adversas:

Proteinuria (20%), Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia aplásica, fiebre medicamentosa, sabor metálico, anorexia, náuseas, vómito, hiperplasia mamaria, alopecia, erupciones cutáneas.

  • Contraindicado:

Embarazo, Insuficiencia Renal

NO administrarse con Oro, Fenilbutazona

y Citotóxicos.

fame s azatioprina 2nda l nea
FAME´S: Azatioprina (2nda línea)

V.A: Oral

B: 47%, distribución amplia.

V.M:6-MP  1-2 hrs

Metabolitos de Tiopurina  1-2 semanas

D: 50 mg/día (puede c/1-2 semanas 25 mg/día)

  • Se incorporan al ADR y ARN y median citotoxicidad
  • Síntesis de purinas (proliferación celular)
  • Inhiben producción de Ab, monocitos y NK

Metabolitos de Tiopurina

Profármaco de 6-Mercaptopurina (análogo de la purina

fame s azatioprina 2nda l nea34
FAME´S: Azatioprina (2nda línea)
  • Pacientes incapaces de responder o tolerar otro medicamento.
  • Interacciones: - Alopurinol ( efectos citotóxicos)
    • SSZ: mielosupresión
  • Rx. Adversas:

GI, Mielosupresión reversibles, riesgo neoplasias linfoproliferativas, Rx. de hipersensibilidad (shock, fiebre, exantema, pancreatitis, ins. renal y hepatitis).

Poca frecuencia de infecciones, eosinofilia y fiebre medicamentosa.

fame s ciclofosfamida 2nda l nea
FAME´S: Ciclofosfamida (2nda línea)
  • Agente alquilante. Análogo mostaza nitrogenada (cels. neoplásicas)
  • Mediante mostaza fosforamida y metabolitos activos  Sustituye radicales alquilo DNA Uniones cruzadas, roturas  alteración síntesis DNA Muerte celular.
  • # Linfocitos B y T.
  • A: Oral e Intravenosa. Distribución amplia. Absorción rápida (1 h oral)
  • V.M: 2-8 hrs
  • M: Hepático CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
  • E: Renal
  • B:75%
fame s ciclofosfamida 2nda l nea36
FAME´S: Ciclofosfamida (2nda línea)
  • Atraviesa la BHE.
  • Rx. Adversas:
  • Náuseas, vómitos, Rx. Anafilactoides (borrosidad de la visión, confusión)
  • Depresión médula ósea, cistitis hemorrágicas, alopecia, secreción de DAH, infertilidad temporal, teratogenia, infiltrados pulmonares, y en administración crónica CA vejiga.
terapias anticitocinas etanercept
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT
  • Fármaco anti TNF-a
  • TNF-a: 2 receptores TNF-RI (CD120a) y TNF-RII (CD120b)
  • La unión TNF-a a sus receptores solubles inicia cascadas de señalización.
  • Inhibición unión
  • ETANERCEPT. 2 Dominios extracelulares p75 de TNF-R unidos a la Fc de IgG1 humana.

Bloquea el TNF-a para que no se una a su receptor. Uniéndose a él (50-1000 x más afín)

  • mAB= Anticuerpos monoclonales (INFLIXIMAB Y ADALIMUMAB)
  • TNF-R (construcciones solubles)
  • ETANERCEPT
terapias anticitocinas etanercept38
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT
  • A: Subcutánea. Absorción lenta (50hrs después)
  • V.M: 3-4.8 días, constitución de Ig
  • D: 25 mg/2 veces por semana (72 a 96 hrs aparte)

Niños (4-17 años): 4mg/kg/2 veces semana

  • E: Se cree q por el sistema retículo-endotelial
  • B: 58%
  • Latencia: 1 semana
terapias anticitocinas etanercept39
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT
  • Monoterapia o con MTX.
  • Bien tolerado.
  • Rx Adversas (pocas y leves):
    • Eritema, prurito, dolor y/o inflamación (>40%)
    • Infecciones leves, especial VRA (29%)
    • Pancitopenia 1:1,000
    • Anemia aplásica 1:10,000
    • Cefaleas, rinitis, síndrome gripal, erupciones, diarrea, náuseas (<5%)
terapias anticitocinas infliximab
TERAPIAS ANTICITOCINAS:INFLIXIMAB

mAB humano, Fc de IgG1 (75%)

Regiones variables de Ab anti TNF-a (25% ratón)

A: Intravenosa (2hrs)

V.M: 8-9.5 dias

D: 3mg/kg, 2 y 6 semanas después, luego c/8semanas

terapias anticitocinas infliximab41
TERAPIAS ANTICITOCINAS:INFLIXIMAB
  • Monoterapia o con MTX o algún otro FAME.
  • Rx Adversas:

Infecciones (leves), Fiebres, escalofríos, urticaria, cefalea, disnea, dolor torácico, hTA (17%). Se tratan: vel. Infusión y administrando broncodilatadores y/o paracetamol.

  • Contraindicado:

Ant. Hipersensibilidad al fármaco, infección actica. Ins. Cardiaca crónica ¿Desarrollo de tumores?

terapias anticitocinas adalimumab
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ADALIMUMAB
  • Como Infliximab pero completamente humano.
  • A: Subcutánea, se distribuye particularmente en compartimento vascular
  • B: 64%
  • D. inicial: 40 mg/2 semanas  40mg/semana
  • V.M: 10-13.6 días
  • E: aclaramiento reducido
  • Rx Adversas: similares a ETANERCEPT e INFLIXIMAB
terapias anticitocinas anakinra
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ANAKINRA
  • Forma no recombinante del antagonista humano del IL-1R.

Inhibe la unión de IL-1 IL-1R .

  • A: Subcutánea
  • V.M: 4-6 hrs
  • D: 100mg/día
terapias anticitocinas anakinra44
TERAPIAS ANTICITOCINAS:ANAKINRA
  • Monoterapia o con MTX. NO con bloqueantes de TNF-a.
  • Rx. Adversas:

Rx. Dérmicas (inyección), infecciones leves y leucopenia

  • Contraindicado:

Ins. Renal ( aclaramiento)

Infecciones.

terapias anticitocinas rituximab
TERAPIAS ANTICITOCINAS:RITUXIMAB
  • Ab monoclonal murino/humano contra CD20 expresado por células pre-B y B.

Cuando la AR no responde a anti-TNF.

  • Linfocitos B circulantes
  • A: Intravenosa
  • D: 1g/2 semanas aparte. Repetir en 6 meses.
  • V.M: 60-174 hrs
  • Latencia: 6 meses
  • Rx Adversas: De infusión (30-35%). Infecciones graves (no muy frecuentes).
bibliograf a
BIBLIOGRAFÍA
  • FARMACOLOGIA HUMANA. Flórez. 5ta Edición
  • KELLEY. Tratado de Reumatología. Harris. 7ma Edición. Volúmenes I y II.
  • Katzung.