心力衰竭心室重构研究进展
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心力衰竭心室重构研究进展. 武汉大学人民医院心血管内科 唐其柱 沈涤非. 心室结构. 心肌细胞 非心肌细胞: 成纤维母细胞,血管平滑肌细胞、 内皮细胞(构成心肌内血管) 细胞外基质 : 胶原,蛋白多糖,糖蛋白,肽生 长因子,蛋白酶. 心室重构. 对初始的心肌损伤所造成的从心肌基因表型到结构、代谢以及功能等一系列模式重建的统称 心肌细胞重构: 心肌细胞的代偿性肥大、细胞坏

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心力衰竭心室重构研究进展

武汉大学人民医院心血管内科

唐其柱 沈涤非


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心室结构

  • 心肌细胞

  • 非心肌细胞:成纤维母细胞,血管平滑肌细胞、

    内皮细胞(构成心肌内血管)

  • 细胞外基质 :胶原,蛋白多糖,糖蛋白,肽生

    长因子,蛋白酶


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心室重构

  • 对初始的心肌损伤所造成的从心肌基因表型到结构、代谢以及功能等一系列模式重建的统称

  • 心肌细胞重构:心肌细胞的代偿性肥大、细胞坏

    死和细胞凋亡

  • 间质重构:成纤维细胞增生、纤维化、血管结构

    改变、细胞外基质胶原网的变化


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心室重构的评价

  • 心功能检测

  • 心肌组织病理学检测

  • 分子标志物检测


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心功能检测

  • 超声检测心功能

    采用高频超声诊断仪检测LVEDD、LVESD 、LVPWD 、IVSD 、FS 等

  • 血流动力学检测:

    采用1.4F导管经小鼠颈动脉插管至左心室,连接生物信号采集处理系统,直接监测HR、BP、心室容积、心输出量、射血分数、左室内压上升速率等


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心肌组织病理学检测

  • 常规HE染色、WGA染色

  • 免疫组化检测炎性细胞浸润

  • TUNEL法检测细胞凋亡

  • 心肌胶原染色

  • 免疫荧光的方法检测心肌组织中Ki67 和CD31阳性细胞的表达反映新生血管的形成情况


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分子标志物检测

  • 心肌肥厚分子标志物检测 :ANP、BNP、 α-MHC 、 β-MHC和Actα1

  • 心肌炎症因子标志物检测 :TNF-α、MCP-1、IL-1β和IL-6

  • 心肌纤维化分子标志物检测:TGFβ1、Col1α1、Col3α1、PAI-1(纤溶酶原活化因子抑制剂1 )和CTGF(结缔组织生长因子 )

  • 血管新生的标志物检测:p53,HIF1α(缺氧诱导因子), VEGF, Ang 1 和Ang 2



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Lmcd1在心肌肥厚中的作用

Lmcd1(LIM and cysteine-rich domains 1)

新近发现的一种LIM结构域蛋白

  • 观察Lmcd1在心肌肥厚不同时期中的表达变化

  • 阐明Lmcd1对心肌肥厚和心肌纤维化发生发展

  • 的作用

  • 探讨其病理性改变可能的细胞内信号传导通路

研究心肌肥厚的发生机制

为心肌肥厚防治提供新的策略


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LIM结构域蛋白

  • LIM(Lin-11,Isl-1和Mec-3基因)结构

  • 由60个富含半胱氨酸的氨基酸残基构成

  • 7个半胱氨酸残基和1个组氨酸残基

  • 结构域通式:C-X(2)-C-X(15,21)-[FYWH]-H-X(2)-[CH]-X(2)-C-X(2)-C-X(3)[LIVMF]

  • 可结合两个锌离子(随机安置),不能结合DNA分子


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类型

★ LIM同源异型结构域蛋白(LHX)

★ 单纯LIM结构域蛋白(LMO)

★ LIM激酶

★ C-末端带有LIM结构域并且含有其他结构域的蛋白质


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LIM蛋白功能

★ 通过与它相关的结构蛋白、激酶和转录调节剂调节细胞的生长,分化和重塑

★ 参与多种基因转录调控和细胞发育与分化

★ 基因突变和缺陷可引起神经、肌肉、垂体造血和心血管等组织细胞分化和发育障碍


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  • Rath等发现,LMCD1/Dyxin蛋白可以通过抑制GATA6与DNA的结合,抑制肺脏和心脏特异性的启动子GATA6的活化,从而在肺脏和心脏的发生中发挥一定的作用


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Lmcd1在小鼠心肌肥厚模型

心肌组织中的表达

实验动物

体重24-26g、8周龄、 C57BL/6品系的雄性野生型小鼠(Wild Type,WT)

实验分组

假手术组(Sham组,n=12)

主动脉缩窄术后1周模型组(AB-1W, n=12)

主动脉缩窄术后4周模型组(AB-4W, n=12)

主动脉缩窄术后8周模型组(AB-8W, n=12)


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心肌组织中Lmcd1的蛋白表达水平


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Lmcd1对小鼠心肌肥厚发生发展作用

实验动物:

体重24-26g、8周龄、 C57BL/6品系雄性野生型小鼠和C57小鼠心脏特异性Lmcd1转基因小鼠

实验分组:

假手术组(Sham组):野生型C57小鼠(WT, n=30只) 、心脏特异性Lmcd1转基因小鼠(TG, n=30只)

AB模型组:WT(n=30只)、TG (n=30只)


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结 果

第二部分 结 果

心脏特异性的Lmcd1小鼠鉴定


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病理学检查结果

第二部分 结 果


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心肌肥厚标志物检测(RNA水平)

第二部分 结 果



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心肌纤维化标志物检测(RNA水平)

第二部分 结 果



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腺病毒转染心肌细胞

第二部分 结 果


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第二部分 结 果

腺病毒转染Lmcd1对血管紧张素II(Ang II)干预下心肌细胞肥大的作用


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第二部分 结 果

心肌细胞肥大标志物检测


Calcineurin nfat
Calcineurin-NFAT信号通路通路

钙离子/钙调素→钙调神经磷酸酶(Calcineurin)→NFAT3 →心肌细胞肥大基因表达→心肌细胞肥大





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心肌组织中NFAT和MCIP的检测


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心肌细胞中NFAT的检测


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心肌细胞中MCIP的检测


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结 论

  • 在小鼠心肌肥厚模型中,Lmcd1的蛋白

  • 表达水平显著升高;

  • Lmcd1促进了小鼠心肌肥厚和心肌纤维

  • 化的发生发展;

  • Lmcd1通过激活 CaN /NFAT 信号通路介

  • 导小鼠心肌肥厚



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