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第二章　药物代谢动力学

第二章　药物代谢动力学. 牡丹江医学院 张会常 2004-8. 药动学概念 ：. 研究药物的 ( 吸收 absorptiob) ( 分布 distribution) ( 转化 biotransformation) ( 排泄 excretion) 等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律.

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第二章　药物代谢动力学

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  1. 第二章　药物代谢动力学 牡丹江医学院 张会常 2004-8

  2. 药动学概念： 研究药物的 (吸收absorptiob) (分布distribution) (转化biotransformation) (排泄excretion) 等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律

  3. 第一节 药物跨膜转运 被动转运 一 二载体转运 简单扩散 （跨膜扩散） 滤过 (过滤) （水溶性扩散）

  4. 一,跨膜扩散（被动转运) 1、呈梯度转运高 低 2、不耗能 3、浓度相等时，扩散停止 4、无竞争抑制

  5. 影响被动转运的因素: 1、脂溶性，大易通过 2、分子量，小易通过 3、解离度，极性高、解离度大、脂溶 性小不易通过细胞膜（可改变） 4、离子障

  6. 弱酸性药物： H A H++A_ [H+][A_-] -lgKa=-lg [H+][A_] Ka [HA] = [HA] [A- ] pH = -lg pKa [HA] [A- ] 离子型 10pH-pKa 非离子型 = [HA ]

  7. 当 pH=pKa ： [A-]=[HA]

  8. [A- ] 10pH-pKa = [HA ] 当 PH-Pka=1, 10= 解离 90% 当 “ = 2 ， 100=“ 99% 当 “ = 3 ， 1000= ” 99. 9% 当 “ = 4 ，10000= ” 99.99% [A- ] [HA ]

  9. 结论：弱酸性药物，在酸性环境中，解离少，吸收多；在碱性环境中，解离多，吸收少。同理：弱碱性药物也相似。结论：弱酸性药物，在酸性环境中，解离少，吸收多；在碱性环境中，解离多，吸收少。同理：弱碱性药物也相似。 Pka<4 的弱碱 pka>7.5 的弱酸 药物，在胃肠道 PH范围基本都是非解离的。

  10. 主动转运 易化扩散 二、载体转运 1、需要载体 2、具有饱和限速性 3、具有竞争性抑制 4、使药物集中在某一器官或组织 而： • 逆梯度差转运，需耗能 主动转运 • 顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散

  11. 药物转运小结： 载体转运 1 ）主动转动，与药物的不均匀分布有关，如碘进入甲状腺、肾小管对青霉素的分泌、等。 2 ）易化扩散，如葡萄糖，氨基酸，核苷酸,维生素 B12等营养物质的吸收。 1 、

  12. 2、被动转运 多数药物的吸收、分布排泄均通过此种方式。

  13. 第二节　药物的体内过程 吸收 (absorption) 分布(distribution) 转化(biotransformation) 排泄(excretion) 以及血药浓度随时间而变化的规律。

  14. 一、吸收 (absorption) 指药物从给药部位进入体循环的过程 给药途径： 一）胃肠道给药　 1 ）口服 (po) ：主要部位在小肠，其面积大（长 6-7 米）血流大， PH 适中（ 6.6 ）,

  15. 适大多数弱酸和弱碱性药物的溶解和吸收（非解离状态，其脂溶性为解离型的一万倍）。胃面积小，故其吸收不如小肠多。 首关消除: 指药物吸收经肠和肝时部分被代谢，进入体循环的药量减少。也称第一关卡效应。

  16. 影响胃肠道吸收的因素： 如，胃肠的内容，蠕动，PH值,胃酸，药物溶解度… 2）舌下：吸收面积小，但无首过效应，适于脂溶性高的药物，作用快。

  17. 3 ）直肠：吸收面小，无首过效应，药物作用慢、弱、久，适刺激性药物和昏迷、维持用药。 二）胃肠道外给药 1）注射：静脉，无吸收过程，作用快、强，适于重症；肌肉注射，药物吸收快，适于较重病人，但末梢循环不良者较差；

  18. 皮下，血流少，吸收较肌注慢，适维持用药。 2 ）吸入，吸收面积大，血流丰富，适脂溶性高、易挥发的药。

  19. 3）局部用药：膜屏障作用强，多数药物不吸收，仅脂溶性高的药物可吸收，如硝酸甘油，吸收较慢，维持较久；又如有机磷酸酯类。但多数局部用药目的是非产生吸收作用。3）局部用药：膜屏障作用强，多数药物不吸收，仅脂溶性高的药物可吸收，如硝酸甘油，吸收较慢，维持较久；又如有机磷酸酯类。但多数局部用药目的是非产生吸收作用。

  20. 二、分布(distribution) • 大多为被动转运 • 药物的分布不均匀、不同步，如强心苷 • 如是主动转运，则药物集中在某一特定器官，如 氯喹、碘 药物分布的特点

  21. 影响药物在体内分布的因素 1.血浆蛋白结合率： 药物与血浆蛋白合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数 药物与血浆蛋白结合的特点： 1）可逆性： D+PrDPr

  22. 2）暂时无效:结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大，不能通过毛细管壁，暂时“储存”于血液中 3）竞争性：能与内源性代谢物竞争结合而发生置换，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发

  23. 生置换，如阿司匹林置换双香豆素, 磺胺置换胆红素。 4 4）具饱和性 5）结合特异性低：血浆蛋白结合点有限， 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量等。

  24. pH7.0 pH7.4 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力 4.体液的pH值和药物的解离度 巴比妥 HA H++A- 脑cell HA 血液 中毒如何处理？

  25. 5.特殊屏障血脑屏障 (血- 脑障碍) 特殊性：脑组织毛细血管内皮细胞紧密，外层包有星形胶质细胞，只有脂溶性高的药物可通过。 胎盘屏障: 胎盘绒毛与母血的屏障。并无特殊性，，注意药物可通过胎盘血进入胎儿体内，影响胎儿血眼屏障: 药物不易进入眼内组织。

  26. 三、生物转化（ biotransformation ） 药物在体内发生的化学结构上的变化 转化的结果： 1）失活：大多数经转化或代谢，药物的作用或药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一。

  27. 2 ）活化：无活性的前体物质，转化为有活性的物质，少数药物，如环磷酰胺，肝 醛磷酰胺，在肿瘤中转变为 磷酰胺氮芥而产生作用； 又如，可的松和强的松 肝 氢化考的松、强的松龙而产生作用；可待因部分 吗啡，甲抗平 他巴唑。

  28. 3 ）代谢物及母体物均有活性：少数药物，如，地西泮 去甲羟基安定，保泰松 羟基保太松，阿司匹林 水扬酸盐。 4 ）转化不完全是解毒：如非 西丁 对氨苯乙醚 引起高铁 血红蛋白症。

  29. 生物转化的部位 • 1 ）主要在肝 2 ）少数在胃肠、肾、肺… 生物转化的方式 1 相反应：氧化、还原、水解， 使多数药物灭活 2 相反应：结合，经 1 相后，药物的代谢产物与葡萄糖醛酸，

  30. 硫酸，甘氨酸 ,谷胱甘肽结合- 形成水溶性代谢物极性增大，利于排泄。 • 生物转化的主要酶系统 1.非专一性酶 1 ）肝药酶：存在于肝细胞微粒体内质网中，是促使药物生物转化的主要酶系统。

  31. 肝药酶又称肝微粒体酶，由多种酶组成的氧化还原系统，是一种混合功能氧化酶，主要的氧化酶是细胞色素 P-450, 它所催化的反应是在作用物（药物）分子上加一个氧原子，故有称单加氧酶。

  32. 1）专一性差 2）个体差异大 3）酶活性有，单位时间内代谢底物的量少 4 ）可被一些药物诱导。 药酶诱导剂：如，苯巴比妥（导眠能、安宁…）、苯妥英钠、保太松、氨基比林、 肝药酶的特点：

  33. 利福平、灰黄霉素、安体舒通、尼可刹米 诱导剂应用注意；连续应用诱导剂可产生药物耐受，也可使同时应用的药物灭活加速，产生交

  34. … 叉耐受，如苯巴比妥与双香豆素合用时，因其增强药酶活性，而使后者抗凝减弱，当停用苯巴比妥时，双香豆素作用增强而可能导致出血。 。

  35. 药酶抑制剂：如，氯霉素、异烟肼、氯丙嗪、甲磺丁脲、氯磺丙脲、甲氢眯胍、药酶抑制剂：如，氯霉素、异烟肼、氯丙嗪、甲磺丁脲、氯磺丙脲、甲氢眯胍、 。 2、专一性酶（非微立体酶如，Ach- E 。单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、醇或醛脱氢酶、乙酰转移酶…，主要反应在肝，也可在血浆, 其他组织。

  36. 四.排泄(excretion ) 药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程 是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄

  37. 排泄途径 1）肾脏排泄—最主要的排泄器官 1) 肾小球滤过：除蛋白结合药物,游离型和代谢产物均可被滤过而通过肾脏排泄，且蛋白结合率高的药物，排泄慢、作用时间长，反之，维持时间短。

  38. 2 ）肾小管直接排泄（分泌）部位：近曲小管：主动、竞争分泌：如，分泌慢的丙磺舒，影响分泌快的青霉素的排泄，而增强后者药效。也影响对氨水扬酸排泄而增强后者毒性。又如，噻嗪类利尿药、阿司匹林，影响体内尿酸排泄而诱发痛风。。

  39. 3) 肾小管重吸收 部位：远曲小管。方式：被动。影响因素：脂溶性、非解离。受 PH ,肾功能影响。 节 调节PH 值: 1) 促进弱酸或弱硷性药物的排泄，达到解毒或防毒，如苯巴比妥、阿司匹林、对氨水扬酸、磺胺、呋喃妥因、双香豆素等有机酸中毒，

  40. 如阿托品、度冷丁、麻黄碱、等有机碱。 2 ）碱化尿液，增强抗泌尿道感染疗效，如增强链霉素作用，也可适当减少其药量；使红霉素抗菌谱扩大，对革蓝阴性菌也有作用；也可增强氯霉素、多粘菌素、林肯霉素等作用；

  41. 3 ）酸化尿液,可使下列药作用增强，如，四环素、头孢霉素 1 、 3 号、呋喃妥因、乌洛托品、氨苄西林、比嗪酰胺、等。 4 ）增强其它药作用，如，碱性药增强氨茶碱、糖皮质激素、肝素。 5 ）碱化尿液防止尿结晶，如磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、氨甲碟呤、丙磺舒、等。

  42. 6 ）碱性药物减轻二性霉素肾毒性、和环磷酰胺、喜树碱、斑矛素的膀胱损害。 肾排泄意义： 某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染，如链霉素，但这类药本身对肾又有毒性，肾功能低下时应调整剂量和给药间隔。

  43. 2.胃肠道排泄：胃肠道通过被动转运，或主动分泌，将药物排入胃肠，如，血中碱性（吗啡）药物浓度很高时，可排入胃中（ PH 1.5-2.5)，在此很少吸收，清洗胃内容可防止药物由胃到肠中再吸收。

  44. 胆汁排泄： 可形成肝肠循环（hepato- enteral ): 药物由胆汁排入小肠,部分药物可由肠再吸收回肝。 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平、而洋地黄毒苷，可使其作用延长，又可用考来烯胺与其络合，而达到解毒。

  45. 3.其他排泄途径 乳腺：乳汁酸度较血液高，碱性药物易进入乳汁，应注意药物对晡乳儿的影响，如，母亲服用抗甲状腺药。 唾液腺：汗腺： 肺脏：挥发、性药物，如乙醇

  46. 第五节 药量—时间关系 高峰 中毒浓度 吸收分布过程 代谢排泄过程 起效

  47. 上节内容 药物的体内过程 首过效应 PH值对弱酸、弱减性药物转运的影响 药酶诱导剂、抑制剂

  48. 半衰期 （t ½) 浓度100/% 时间 T 1/2

  49. 第四节 药物消除动力学 一）一级消除动力学：指体内药物消除的量与血药浓度成正比，又称恒比消除。浓度时间关系式为：。 dC -keC = dt -ke t 积分： Ct=C0e

  50. 上式取自然对数： lnCt=lnC0+ lne lne=1 -ket 故 ， =lnC0 - ket 换常用对数： lnC=2.303lgc 2.303 lgCt = 2.303 lgC0- ket

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