ГЕНЕТИЧНИ ПОЛИМОРФИЗМИ

1. ГЕНЕТИЧНИ ПОЛИМОРФИЗМИ Евтим Малинов, 24 гр. (2007)

3. 1. ДЕФИНИЦИЯ МУТАЦИИ В ГЕНОМНАТА ДНК,ЛОКАЛИЗИРАНИ В ИЗВЪНГЕННИТЕ ДНК ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ ИЛИ В Т. НАР. ‘’ТИХИ БАЗИ’’

4. 2.ФАРМАКОЛОГИЧНО ЗНАЧЕНИЕ -ТЕЗИ ГЕННИ МУТАЦИИ СЪЗДАВАТ НАСЛЕДСТВЕНИ ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНИЯ КЪМ СТРАНИЧНИ ИЛИ ТОКСИЧНИ ЕФЕКТИ ОТ ДЕЙСТВИЕТО НА ОПРЕДЕЛЕНИ ЕКЗОГЕННИ ФАКТОРИ -ФАРМАКОГЕНЕТИЧНИ ДЕФЕКТИ

5. 3.СЪВРЕМЕННА КЛАСИФИКАЦИЯ: - МОНОГЕННИ-РЕДКИ ФГД - МОНОГЕННИ-ПОЛИМОРФНИ ФГД - ПОЛИГЕННИ ФГД - ФАРМАКОГЕНЕТИЧНИ УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИ НАСЛЕДСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

6. 1.АТИПИЧНА БУТИРИЛХОЛИНЕСТЕРАЗА: -проявява се при използването на СУКЦИНИЛХОЛИН -генетияните варианти се кодират от четири алела в Е1 Е1u( опр. Нормална активност на ензима); Е1а; Е1f; Е1s ( определят променена активност на ензима) -атипичните форми BChE имат повишена или понижена активност,слаб афинитет към субстратите и др. -при носителство на ABChE метаболизмът на сукцинилхолина се блокира,неговото действие се удължава и настъпва спиране на дишането -МОНОГЕННИ ФГД

7. -фенотипизирането на бутирилхолинестеразните варианти се основава на тяхната резистентност към инхибиторното действие на ДИБУКАИНА (дибукаиново число) други моногенни ФГД: -проявяващи се с МАЛИГНЕНА ХИПЕРТОНИЯ -проявяващи се дефицит на МЕТХЕМОГЛОБИНРЕДУКТАЗАТА • ФГД с намалена или липсваща активност на ензимите,участващи в синтеза на ГЛУТАТИОН : 1.ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗА 2.ГЛУТАТИОНСИНТЕТАЗА 3.ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗА *ПРИ НОСИТЕЛСТВО НА ДЕФЕКТИ,ОТРАЗЯВЯЩИ СЕ В/У АКТИВНОСТТА НА ЕДНА ОТ ТЕЗИ СИСТЕМИКОЛИЧЕСТВОТО НА РЕДУЦИРАНИЯ ГЛУТАТИОН НАМАЛЯВА,ОТПАДА АНТИОКСИДАНТНОТО МУ ДЕЙСТВИЕ, ДЕНАТУРИРА СЕ ХЕМОГЛОБИНА И СУЛФХИДРИЛНИТЕ ЕНЗИМИ *СЪЗДАВАТ СЕ УСЛОВИЯ ЗА ВЪЗНИКВАНЕ НА ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ

9. *ЛЕКАРСТВА,КОИТО ИНДУЦИРАТ ОСТРИ ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ У ЛИЦА С МУТАЦИИ В ГЛУТАТИОН-СИНТЕЗИРАЩАТА СИСТЕМА: -Сулфонамиди и сулфони- Sulfanilamidum,Sulfaxonum,Sulfapyridinum и др. -Антималарийни- Primaquinum, Pamaquinum, Pentaquinum .... -Антибактериални- Chlornitromycin .... -ДРУГИ- Vit. C, Vit. K ,Phenilhydrazinum, Acidum acetylsalicylicum,Antipyrinum , Бакла , Нафталин ....

10. -МОНОГЕННИ ПОЛИМОРФНИ ФГД 1.АLcDH и ALDH -АLcDH- може да бъде с ниска ( у 90% от лицата с европейски произход) или с висока ( 50% от лицата с азиатски произход) активност -ALDH- има два генетично полиморфни варианта: ALDH 1; ALDH 2 - ALDH 2 се среща с много висока честота в азиатците( 50% ) -високата алкохолна интоксикация( 80%)у азиатците се свързва с действието на двете полиморфни дехидрогеназни системи

11. 2.Г6ФД НЕДОСТАТЪЧНОСТ -генът за Г6ФД- X хр. ( лента Xq28),13 екзона -характеризира се с генетична хетерогенност,над 300 муатантни варианта -Г6ФД се включва в хексозомонофосфатния път,катализира трансформирането на Glu6Fв 6-фосфоглюконат с помоща на NADP,който се редуцира до NADP.Hи се генерира редуциранГлутатион -Клиника-безсимптомно носителство,остри лакарствени хемолитични анемии,хронични хемолитични анемии, неонатална хипербилирубинемия, Фавизъм, анемия на бременността, спонатанини аборти

12. 3.N-ацетилтрансфераза -два локуса кодират синтеза на изоензимите на NAT- NAT1 и NAT2 -NAT1- експресиран във всички тъкани,ацетилира парааминосалициловата киселина и парааминобензоената киселина -NAT2-функционира в ч.дроб и тънкочревната лигавица, ацетилира над 25 различни лекарства-Dapsone, Hydralazine, Isoniazid, Procainamid и др. -NAT2 полиморфизмът се отразява на скоростта на ацетилирането на лекарствата и клинично се изявява с нежелани фармакогенетични последствия -два фенотипа- бързи ( RA) и бавни (SA) АЦЕТИЛАТОРИ. Определянето на ацетилиращия фенотип става чрез приемане на 1 табл. Dapsone ( 100 mg ). На 3 h се опр. плазмената концентрация на Dapsone и на основния му метаболит Monoacetyldapsone

13. 4.ГЕНЕТИЧЕН ПОЛИМОРФИЗЪМ В CYP450 МОНООКСИГЕНАЗИ -Супрфамилията на гените за CYP450 монооксигеназните изоензими,е съставена от 1о фамилии,20 субфамилии и 87 генетични варианта -CYP фамилия: CYP1- 15q22-qter CYP2A- 19q13.1-13.2 CYP2B- 1919q12-q13.2 CYP2C- 1Oq24.1-q13.2 CYP2D- 22q11.2qter CYP2E- 10 CYP2F- 19 и др.

15. -изоензимите CYP4, CYP7, CYP11, CYP17, CYP21, CYP27 участват в окислителния метаболизъм на различни ендогенни съединения -изоензимите на гените CYP1, CYP2,CYP3 метаболизират екзогенни съединения- лекарства, канцерогени, алкохоли и др. • CYP3A4 инхибира чревната резорбция на лекарствата и силно намалява действито им при р.о. приложение • CYP2C9 метаболизира Tolbutamide,Warfarin голям брой антиинафламаторни средства • CYP2C29 – Mephenytoin,Omeprazole, антидепресанти и барбитурати ( алтернират 5 алела за бавни метаболизатори) • CYP2D6 - контролира окислителния метаболизъм на: β-блокери- Metoprolol,Timolol,Bufurolol Aнтиаритмични средства-Propafenone,Flecainide,Spartein и др. Антидепресанти-Nortriptyline,Desipramine,Imipramine,Amitriptyline и др. Невролептици-Тhioridazine,Perphenazine

16. Съществуват мутантни варианти на CYP2D6 изоформата с голямо фармакогенетично значение: -липсваща активност-CYP2D6A,CYP2D6B,CYP2D6D, два алела -намалена активност-CYP2D6C,CYP2D6Ch,CYP2D6J -силно повишена активност-CYP2D6L1,CYP2D6L2 -CYP2D6 вариантите опредлят два окислителни фенотипа- бавни мвтаболизатори-РМ и бързи метаболизатори-ЕМ -РМ фенотип- нежелани лекарствени реакции или неефективно лечение със ССС лекарства,антидепресанти,невролептици -ЕМ фенотип- индивидуалната чувствителност към гореизброените групи лекарства е в зависимост от повлияното метаболитно звено