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外周 T 细胞淋巴瘤治疗进展

外周 T 细胞淋巴瘤治疗进展. T 细胞淋巴瘤 WHO 分类. 前体 T 细胞淋巴瘤（ Precursor T-cell neoplasm) 前体 T 淋巴母细胞淋巴瘤 / 白血病 成熟（外周） T 细胞淋巴瘤 白血病 / 播散型（ Predominantly Leukemic/Disseminated ） 结内型（ Predominantly Nodal ） 结外型（ Predominantly Extranodal ）. Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149. 白血病 / 播散型 T 细胞淋巴瘤.

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外周 T 细胞淋巴瘤治疗进展

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  1. 外周T细胞淋巴瘤治疗进展

  2. T细胞淋巴瘤WHO 分类 • 前体T细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 • 成熟（外周）T细胞淋巴瘤 • 白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） • 结内型（ PredominantlyNodal） • 结外型（Predominantly Extranodal） Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.

  3. 白血病/播散型T细胞淋巴瘤 • T细胞前淋巴细胞白血病 • T-cell prolymphocytic leukemia • T细胞粒淋巴细胞白血病 • T-cell granular lymphocytic leukemia • NK细胞白血病 • NK-cell leukemia • 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) • Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL)

  4. 结内型T细胞淋巴瘤 • 血管免疫母T细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） • 外周T细胞淋巴瘤,非特异性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） • 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type

  5. 结外型T细胞淋巴瘤 • 蕈样霉菌病/ Sézary综合症 Mycosis fungoides/Sézary syndrome(MF/SS) • 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型 • Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， • T/null cell, primary cutaneous type • 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type • 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) • 肝脾γδT细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) • 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL)

  6. 外周T细胞淋巴瘤概述 • 起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) • 流行病学 • 发病率低：约占所有淋巴瘤12% • 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 • 病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关

  7. 概 述 • 临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见 • 临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变，侵袭性临床过程 • 病理类型：一组异质性疾病 • 临床预后：不良，5y-OS约30%

  8. 临床特点 • 年龄：好发于老年人（>50岁），ALCL除外 • 性别比例：男>女 • 临床表现： • 淋巴结肿大和B症状多见 • 结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、 　　　　　　　　鼻咽部、骨和神经系统

  9. 生存情况　 Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75

  10. 成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) • 病因：HTLV-1感染 • 患病年龄：中位55岁 • 临床表现：淋巴结肿大（72%） • 皮肤病变（53%） • 肝肿大（47%） • 脾肿大（25%） • 高钙血症（28%）

  11. ATL 亚 型 • 急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 　　　　 预后最差，MST 6 月 • 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 　 　循环中异常的淋巴细胞少 (<1%) ， MST 10 月 • 慢性型 ：循环中异常的淋巴细胞 > 5%，MST 24月 • 冒烟型：MST 尚未取得

  12. ATL分子遗传学改变 • 表达抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD25＋和CD52＋ • 多染色体断裂（>6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型 • 染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差 • 侵袭性病变：1q 和4q更常见， 7q预后好 • TCR基因重排和HLTV-1整合的证据

  13. ATL治疗 • 联合化疗：MST 8月 • CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-α和口服VP16 • IFN-α 联合As2O3治疗

  14. ATL治疗 • 全反式维甲酸ATRA • IFN-α＋叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 • 新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗

  15. 血管免疫母T细胞淋巴瘤 (AITL) • 流行病学：占所有NHL的4%-6% • 患病年龄：中位64岁 • 临床表现 • 结内表现：广泛淋巴结肿大 • 全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高γ球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症 • 临床分期：多为III/IV期病变

  16. AITL 分子遗传学改变 • 表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细胞表达CD21＋ CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ • 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 • 与预后关系： • TCR β链基因和Ig基因重排预后较差 • 复杂的染色体组型与生存降低有关 • 受累的淋巴结均可检测到EBV基因组

  17. AITL 治疗 • 治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 • 疗效和预后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年 • 复发患者对免疫抑制剂有效： 　低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、 denileukin diftitox

  18. AITL前瞻性非随机的多中心研究

  19. 非特异性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-u) • 流行病学；占所有NHL的5%-7% • 患病年龄：中位61岁 • 临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% • 不良预后特征： B症状、LDH↑、巨块（>10cm)、PS>1和结外病变 • 最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标

  20. PTCL-u 分子遗传学改变 • 表达抗原：CD3＋、 CD4＋、 CD5＋、CD7＋、CD8＋ • TCR基因重排(γ位点的重排最常见） • 基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin • P53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关

  21. PTCL-u治疗 • 标准方案化疗，5年总生存30%-35% • 核苷类似物： Pentostatin（RR 15%-100%） • 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) • 吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60%

  22. PTCL-u治疗 • Denileukin diftitox (Ontak)： • 白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白 • 复发/难治PTCL-u，单药RR 40% • Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗： • 针对CD52人源化单克隆抗体 • 复治PTCL-u， RR 36%

  23. 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type • 流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% • 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 • 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志

  24. 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type • 原发全身型中，ALK阳性占50%-60% • 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 • ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差

  25. 根据ALK的原发全身型ALCL临床特征

  26. Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.

  27. 原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征 细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）

  28. ALCL分子遗传学改变 • 表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 • TCR基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 • 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达

  29. ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征

  30. NPM-ALK 融合基因的作用机制 NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体 NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化

  31. ALCL 治疗 • 儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗 • 成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗 • 首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)

  32. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC). Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.

  33. 蕈样霉菌病/Sézary综合症( MF/SS ) • 流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80% • 病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关 • 患病年龄：中位55-60岁 • 病变部位：表皮　真皮　皮下组织

  34. MF/SS 临 床 表 现 • MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期 • Sézary综合症：MF的白血病改变 • Sézary综合症典型特征： • 弥漫性红皮病 • 广泛性淋巴结肿大 • 皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-)

  35. 分子遗传学改变 • 表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2＋、CD3＋和CD5＋ • TCR基因重排

  36. MF/SS 治疗及预后 • 局部化疗：激素，HN2，BCNU 　　　　　　早期病变或缓解症状，CR 50%-60% • 光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20% • 皮肤全层电子束治疗（TSEBT ） • 早期病变　IA期 10y-RFS 33-52％; IB期以上10y-RFS 16% • 晚期病变　T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%

  37. MF/SS 治疗及预后 • 体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性 • 红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20% • 难治MF/SS：ORR 73% • 全身治疗：难治性MF 细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗

  38. MF/SS 治疗及预后 • 细胞毒药物 • 单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% • 　　　　　　激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 • Pentostatin(脱氧助间霉素) • 联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月 EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%

  39. MF/SS 治疗及预后 • INF-α： 晚期难治　ORR 45% , CR15% 早期初治　ORR 80% 与化疗联合　 ORR 40%-50% • 维甲酸类: ORR 44%-68% • Bexarotene　　早期病变vs.晚期病变 　　中位缓解期　　 15月 vs.5月 • Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 　　　　　　　　　　　　　中位缓解期 7月 • Campath-1H

  40. 结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 • 流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 • 形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死 • 病因：与EBV感染有关 • 患病年龄：中位43岁

  41. 结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型 • 临床表现：通常结外病变和局限性I/II期 • 好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 • 结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、 • 病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 • 预后较差：5y-OS20%-35%

  42. 分子遗传学改变 • 表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3ε＋,EBV+) 　　　　　　细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1) • TCR 基因重排：γδ-基因重排最常见

  43. 分子遗传学改变 • 染色体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见 • 基因改变：　P53过表达 K-ras突变 P14、P15、P16纯合性缺失 EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据

  44. 结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗 • 综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗 • 局限期的患者：放疗，放疗＋化疗的疗效还未确证 • 放疗后疗效 • RR85%、CR66%； • 复发率：局部50%、全身25%

  45. 结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗 5y-OS：I/II期　40%,　全组 36%

  46. 肠病型T细胞淋巴瘤 （ETCL） • 流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1% • 既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史 • 临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降 • 并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血

  47. 肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL) • 高危因素：腹腔病变血清学标志阳性－抗麸朊抗体阳性 HLA表型：DQA1*0501 DQB1*0201 DRB1*0304 • 预后不良：5y-OS20%； 5年DFS3% 　　　　　　部分原因是由于患者一般状况差

  48. ETCL分子遗传学改变 • 表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4－，CD8－ • TCR 基因重排：γ基因重排常见 • 染色体异常： 9p21杂合性缺失 • 基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据

  49. ETCL治疗 • 积极营养治疗：胃肠外或肠道营养 • 含阿霉素方案联合化疗 • 明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食

  50. 肝脾 T细胞淋巴瘤 (HSTCL) • 患病：年轻男性，中位年龄35岁 • 临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累 　　　　　　外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大 • 预后：侵袭性的临床病程，MST 16月

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