肺癌的化学药物治疗

1. 肺癌的化学药物治疗 胸外科 褚翔鹏

2. 前言

3. 前言 • 化疗作为肿瘤治疗的三大手段之一，在小细胞肺癌的治疗中仍然占据着主导地位。而在非小细胞肺癌的治疗中，化疗也从晚期病人的姑息治疗向早中期的辅助治疗发展。目前，对于ECOG0-1分的部分ⅠB期及Ⅱ-ⅢA非小细胞肺癌病人采用术后辅助化疗已经成为共识，但术前新辅助化疗仍局限于局部晚期病人，对于早期病人的应用尚有争议。

4. 前言 • 作为胸外科医生，应在肺癌的整个治疗过程中占据主导地位。因为，外科医生对手术指征的把握和术后病情的评估是最具有权威性的，而在2009版《指南》中也规定，是否手术介入必须由有经验的肿瘤外科或胸外科医生来决定。手术，是最精确地靶向治疗。所以，胸外科医生同时也是胸部肿瘤科医生，必须精确掌握肺癌的综合治疗原则。

5. 非小细胞肺癌的辅助化疗

6. 辅助化疗目的和意义 • 既往肺癌的全身化疗疗效不高，毒副反应较大，病人往往不能耐受，且严重影响生存质量。 • 1995《英格兰医学》杂志报告了52个随机对照研究（9387例）荟萃分析的结果，表明：烷化剂辅助化疗无益，反而降低5%的5年生存率，增加15%的死亡风险；含顺铂辅助化疗的资料中倾向于有益，但结果没有统计学意义（P=0.08）

7. 辅助化疗目的和意义 • 近年来以第3代新药联合铂类药物为主的多中心随机对照研究结果逐步改变了这种看法。 • 2003年ASCO会议，Chevalier等报告了33个国家148个肿瘤中心1867例手术切除后的NSCLC化疗组于对照组随机对照研究结果。化疗组应用足叶乙甙+顺铂、异长春花碱（NVB）+顺铂（DDP）、硫酸长春碱（VBL)+顺铂（DDP）、硫酸长春地辛（VDS）+顺铂（DDP）等方案，疗程3-4个周期。结果表明：

9. 2004年ASCO年会，美国CALGB9633研究报告，结果显示紫杉醇+卡铂对IB期术后病人3年生存率、4年生存率均有益。2004年ASCO年会，美国CALGB9633研究报告，结果显示紫杉醇+卡铂对IB期术后病人3年生存率、4年生存率均有益。 • 2004年加拿大BR.10研究组也对NSCLC术后辅助化疗进行了类似研究，结果表明长春瑞滨（NVB）+顺铂（DDP）对5年生存率有益（P<0.05).

10. 辅助化疗适应证 • 目前比较一致的观点认为，ECOG0-1分、部分IB期及Ⅱ-ⅢA病人建议术后给予辅助化疗。但对于个体病人而言，要权衡化疗的利弊后做出治疗决定。对于肺泡细胞癌、术后合并症多、术后数周内不能恢复健康、不能耐受含铂方案、全肺切除术和高龄病人，术后辅助化疗宜慎重。

11. 辅助化疗方案选择及持续时间 • 标准的化疗方案目前并未统一，铂类为基础的化疗方案研究最为广泛，应为首选。 • 术后辅助化疗的时机和周期数均不一致，大多数作者报道，化疗在术后3-4周开始，联合化疗周期数为3-6个，推荐最佳的辅助化疗周期数3-4个

12. NSCLC的新辅助化疗

13. 新辅助化疗的发展 • 比较新辅助化疗和单纯手术结果的Ⅲ期临床研究较少。在已报道的研究中，共同点都是将手术加或不加化疗来作为对照组，但T和N分级的均一程度、瘤负荷大小、是否应做病理分期等要求并不一致，对放疗的设计也不一致。因此，这些小样本研究结果存在较大争议。

14. 在法国开展的FTCG试验中，共入组355名IB到ⅢA期的病人。在新辅助化疗前所有病例经判断均为可切除的NSCLC病人。新辅助化疗组完全切除率为92%，单纯手术组为86%。术后病理学上为T3或N2的病人或不能完全切除的病人，术后给予放疗。新辅助化疗组只有23%需要放疗，而单纯手术组高达41%。新辅助化疗和单纯手术组的1年、2年、3年和4年生存率分别为77%比73%、71%比52%、59%比41%、44%比35%（P=0.15)。因肺炎、肺气肿、瘘、肺栓塞等所致，新辅助化疗组的死亡率略高，但无显著性差异。远处复发率新辅助化疗组明显较少，而局部复发两组无差别。在法国开展的FTCG试验中，共入组355名IB到ⅢA期的病人。在新辅助化疗前所有病例经判断均为可切除的NSCLC病人。新辅助化疗组完全切除率为92%，单纯手术组为86%。术后病理学上为T3或N2的病人或不能完全切除的病人，术后给予放疗。新辅助化疗组只有23%需要放疗，而单纯手术组高达41%。新辅助化疗和单纯手术组的1年、2年、3年和4年生存率分别为77%比73%、71%比52%、59%比41%、44%比35%（P=0.15)。因肺炎、肺气肿、瘘、肺栓塞等所致，新辅助化疗组的死亡率略高，但无显著性差异。远处复发率新辅助化疗组明显较少，而局部复发两组无差别。

15. 新辅助化疗的优点 • 新辅助化疗的优点包括：术前降期、增加R0切除的机会、获得体内化疗药物的敏感性、增加病人对化疗的依从性等。

16. 新辅助化疗的共识 • 关于NSCLC术前新辅助化疗目前国内外取得的共识是： 1.含铂方案是NSCLC的标准治疗方案； 2.第3代化疗药物优于第2代化疗药物； 3.二药方案优于单药或三药方案； 4.新辅助化疗的周期数以2-3个周期为佳； 5.新辅助化疗后手术时机一般在化疗结束后3-4周。

17. 晚期（ⅢB、Ⅳ期）NSCLC的姑息化疗

18. 姑息化疗对晚期非小细胞肺癌的作用 • 晚期NSCLC的预后非常差，中位生存期4个月左右，1年生存率5%--10%。20世纪90年代，多项临床研究证明，与最佳支持治疗相比，化疗能延长生存期。但值得注意的是与生存利益相关的药物是顺铂，而烷化剂起负面作用。美国西南肿瘤协作组（SWOG）对2500名晚期NSCLC病例的分析同样发现顺铂是改善预后的独立预测因素。

19. 大量的研究还证明，化疗能缓解症状和提高生存质量。这一特点在新一代化疗药中尤其明显。21世纪以后的临床研究，集中在吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等新一代化疗药物上。欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）等所做的临床研究，均表明以铂类为基础结合新一代药物的二联方案比单药方案有更高的有效率并增加生存期。大量的研究还证明，化疗能缓解症状和提高生存质量。这一特点在新一代化疗药中尤其明显。21世纪以后的临床研究，集中在吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等新一代化疗药物上。欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）等所做的临床研究，均表明以铂类为基础结合新一代药物的二联方案比单药方案有更高的有效率并增加生存期。

20. 晚期NSCLC化疗共识 • 诊断时分期、体重下降、标准体力状况评分（PS）、性别等因子对生存有预测价值； • 与最佳支持治疗相比，含铂的化疗能延长生存期，提高症状控制率和生活质量。 • 在PS较好的病人治疗中，20世纪90年代的新药联合铂类化疗的疗效达到平台；总的有效率25-35%。 • 20世纪90年代的新药联合铂类的化疗方案中，没有任何一个明显优于其他方案。 • PS较好的老年病人应当给予适当积极治疗。 • 任何年龄的PS3-4者都不能从化疗中获益。 • NSCLC分子靶向治疗的发展，使部分特点人群，如女性、腺癌、不抽烟等肺癌病人从分子靶向治疗中得到获益。

21. 晚期NSCLC的一线化疗方案 • 第二代含铂化疗方案：EP（VP-16、DDP） • 三代含铂化疗方案：GP /DC/TP/NP/TP+贝伐单抗

22. 晚期NSCLC的二线化疗方案选择 • 晚期NSCLC二线化疗方案主张单药化疗： 1.多西紫杉醇或培美曲赛 2.氨酸激酶抑制剂：吉非替尼或埃罗替尼 注：化疗期间疗效评价如为进展，但PS仍为0-2者可考虑多西紫杉醇或培美曲赛单药二线治疗；化疗或放疗失败的NSCLC可考虑吉非替尼或埃罗替尼二线或三线口服治疗，目前主张取得肿瘤标本行EFGR基因测定，指导其应用；功能状态评分PS>2的Ⅳ期NSCLC，可酌情采用最佳支持治疗。

23. 晚期NSCLC的三线化疗方案选择 • 可选用单药吉非替尼或埃罗替尼 • PS>2的Ⅳ期NSCLC，可酌情采用最佳支持治疗

24. 局部晚期NSCLC化放疗联合治疗

25. 不可切除的局部晚期NSCLC约占新诊断病例的35-40%。在1990年前，放射治疗是治疗标准。近年来随着大量新药的不断问世和放射技术的提高，这种状态发生了明显的变化。目前的治疗方式是联合放疗和化疗，个别病例还可以借助外科手段达到较好的效果。不可切除的局部晚期NSCLC约占新诊断病例的35-40%。在1990年前，放射治疗是治疗标准。近年来随着大量新药的不断问世和放射技术的提高，这种状态发生了明显的变化。目前的治疗方式是联合放疗和化疗，个别病例还可以借助外科手段达到较好的效果。

26. 化放疗联合治疗的作用 • 在有效控制局部病灶的同时清除远处可能潜在的微小转移病灶。 • 改变放射治疗的剂量-效应曲线 • 减少可能存在的致死或亚致死性放射损伤 • 减少从损伤中恢复的时间 • 扰乱细胞周期动力学，使对化疗敏感时相和增殖中的细胞比例增加 • 由于改进的供血和增加了对放疗化疗的敏感性，减少了肿瘤负荷和乏氧状态。 • 增加了药物的运转和摄取。

27. 化放疗联合治疗的模式 • 序贯化放疗 • 同步化放疗

28. 序贯化放疗 • 序贯化放疗是研究人员较早的尝试，很多小型的临床试验证实了中位生存期可达到9.6-16个月，2年生存率可达到20-40%。 • CALGB8433研究首次报道了令人信服的生存期的资料。

29. 同步化放疗 • 日本人的研究首次证实了同步化放疗优于序贯化放疗。随后法国研究者在一项前瞻性Ⅲ期随机研究中也证实了同步化放疗优于序贯化放疗的事实。但值得注意的是Ⅲ-Ⅳ度食管炎同步化放疗大大高于序贯化放疗组，为26%比0.

30. 同步化放疗 • RTOG9410是更近代的研究，证明同步化放疗和序贯化放疗的差别。610名病人均为不能手术切除的NSCLC，有较好的行为状态评分和体重要求，被随机分为3个小组。序贯组为顺铂和长春碱方案，在化疗后的第50天开始总量为60GY的放疗。每日1次放疗的同步组在第一天就开始总量为60GY的放疗加相同的化疗方案。每日2次放疗的同步组接受总量为69.6Gy剂量，以1.2Gy每日2次的方式给予，并配合顺铂加VP16的不同化疗方案。经6年随访，4年生存率分别为21%、17%和12%（P=0.046)。生存率仍然是每日1次的同步组最好。

31. 选择：同步/序贯？？？ • 在同步化放疗和序贯化放疗的选择上，虽然多项研究已证明同步化放疗具有更好的生存期且目前已被视为是行为状态较好（ECOG0-1）、体重丢失不多的病人的标准方案，但由于食管炎等较大的毒副作用不一定适合所有不可切除局部晚期NSCLC的群体。因此探索最适联合治疗方案，用最小毒副作用获取最长生存的利益仍然是这期NSCLC治疗的重要任务。

32. 小细胞肺癌的化疗

33. 化疗在小细胞肺癌中的地位 • 化疗是SCLC的主要治疗手段 • 在联合化疗或化疗加放疗中，局限期和广泛期的有效率分别为80%-100%、60-80%。

34. 小细胞肺癌的一线化疗 （1）顺铂/VP-16 共4个周期 （2）卡铂/ VP-16 共4个周期 （3）放疗同时，推荐使用DDP+VP-16化疗方案。

35. 小细胞肺癌的二线化疗 小细胞肺癌的二线化疗方案选择原则： （1）优先考虑参加临床试验 （2）治疗结束后复发时间小于2-3个月，PS=0-2：异环磷酰胺（IFO），紫杉醇（TAXL)，多西紫杉醇（TXT)，吉西他滨（GEM）。 （3）治疗结束后复发时间大于2-3个月至6个月以内：拓扑替康（TPT）（1级），伊立替康（CPT-11），CTX/ADM/VCR，GEM，TAX，口服VP-16，NVB。 （4）治疗结束后复发时间大于6个月：继续应用原方案。

36. 化疗注意事项

37. 化疗适应症 • 根治性化疗：主要用于小细胞肺癌的治疗，其特点是足量足程的联合化疗，以争取达到长期生存或治愈的最终目的。 • 姑息性化疗：主要用于晚期肺癌，其特点是延迟病变的发展，减轻病人症状，提高生存质量，延长生存时间。 • 新辅助化疗：术前或放疗前的化疗，通过化疗使病变转变为可手术或放疗，同时期望通过减少微转移而提高长期生存率。 • 辅助化疗：是术后或放疗后的化疗，期望通过减少微转移来提高生存率，特别是提高无瘤生存时间。原则上分期在ⅠB期以上的非小细胞肺癌均需要辅助化疗，但不主张全肺切除的病人行术后辅助化疗。 • 局部化疗：支气管动脉内直接注入化疗药物，提高局部浓度。 • 胸腔及心包腔化疗：恶性胸腔积液或心包积液。 • 作为放疗增敏剂的化疗

38. 化疗禁忌症 • KPs<60或PS>2的肺癌病人不宜行化疗。 • 白细胞计数<3.0×109/L，血小板计数<80×109/L，红细胞计数<2×1012/L的肺癌病人不宜行化疗。 • 肺癌病人伴有心肝肾功能严重障碍，或有严重并发症、感染发热、出血倾向者不宜化疗。 • 在化疗中如出现以下情况应考虑减、停药或换药：治疗2周期后病变仍进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者；化疗不良反应达4级，对病人生命有明显威胁时；出现严重的并发症。

39. 化疗并发症的防范和处理 • 肺癌最常见的并发症是感染，出血等。并发感染的治疗应遵循以下原则：根据经验尽早使用广谱抗生素；联合用药；足够的治疗期限；静脉给药。出血是肺癌常见的并发症，也是致死的主要原因之一。肺癌侵蚀血管、化放疗使肿瘤退缩是引起小血管破裂、（放化疗）继发性血小板降低等是出血的常见原因，出血容易并发感染，出血量大时易造成窒息，因此应积极地给予抗炎、止血治疗，必要时可通过化放疗使肿瘤缩小而达到止血的目的。

40. 非小细胞肺癌的分子靶向治疗

41. 分子靶向治疗----肺癌药物治疗的新策略 • 分子靶向治疗是肺癌治疗的新领域，被美国国家癌症研究所称为21世纪肿瘤研究的新方向。分子靶向药物的毒副反应明显低于化学毒性药物，且在晚期NSCLC病人的巩固治疗中显示出一定的疗效，成为目前肿瘤治疗的一项新手段。这类新的制剂分别作用于肿瘤发生发展的不同环节，毒性反应轻微，它们可以与细胞毒化疗药物及放疗联合应用于肿瘤各期的治疗；同时这些药物的联合应用作为晚期NSCLC合理治疗方案的组成部分也将成为可能。

42. 针对表皮生长因子受体家族的靶向治疗 • 吉非替尼—易瑞沙：为一种表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 • 厄洛替尼—特罗凯：另一种表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 • 西妥昔单抗（C225）：作用于肿瘤细胞表皮生长因子的细胞膜外配体结合区，为生物大分子。部分研究表明，C225单用或联合化疗应用均有一定疗效。

43. 以往的研究认为，女性、不吸烟、腺癌、PS评分好的病人接受吉非替尼治疗的疗效较好；不吸烟、女性、腺癌（尤其是细支气管肺泡癌）病人对厄洛替尼治疗更敏感。但是，近来的研究表明部分非腺癌NSCLC病人对厄洛替尼治疗也敏感，所以，现在的观点为：对EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。以往的研究认为，女性、不吸烟、腺癌、PS评分好的病人接受吉非替尼治疗的疗效较好；不吸烟、女性、腺癌（尤其是细支气管肺泡癌）病人对厄洛替尼治疗更敏感。但是，近来的研究表明部分非腺癌NSCLC病人对厄洛替尼治疗也敏感，所以，现在的观点为：对EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。

44. 针对肿瘤血管生成的靶向治疗 • 贝伐单抗（重组人抗血管表皮生长因子（VEGF）配体单克隆抗体），2006年FDA批准贝伐单抗可用于不可手术切除、局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞癌的NSCLC病人。ECOG推荐贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇作为晚期非鳞NSCLC病人新的标准治疗。 • 恩度（重组人内皮抑素），中国---孙燕院士，中国抗癌协会（CSCO）推荐恩度与化疗联合可作为晚期NSCLC治疗的一线方案。

45. 化疗相关知识

46. WHO实体瘤疗效评价标准 • 1.完全缓解：肿瘤完全消失超过1个月 • 2.部分缓解：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月 • 3.病变稳定：病变两径乘积缩小不超过50%，增到不超过25%，持续超过1个月 • 4.病变进展：病变两径乘积增大超过25%

47. ZPS评分，5分法 • 0 正常活动 • 1 症状轻，生活自理，能从事轻体力活动 • 2 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天 卧床时间不超过50% • 3 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过 50%，但还能起床站立，部分生活自理 • 4 病重卧床不起 • 5 死亡

49. Thank You !