1 / 17

Hepatocarcinomul

Hepatocarcinomul. Hepatocarcinomul. Incidenţă globală impresionantă, aprox. 1 mil./an A cincea localizare ca frecvenţă la bărbaţi A noua localizare ca frecvenţă la femei A treia cauză de mortalitate oncologică Incidenţă şi mortalitate, cvasiechivalente

osric
Download Presentation

Hepatocarcinomul

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hepatocarcinomul

  2. Hepatocarcinomul • Incidenţă globală impresionantă, aprox. 1 mil./an • A cincea localizare ca frecvenţă la bărbaţi • A noua localizare ca frecvenţă la femei • A treia cauză de mortalitate oncologică • Incidenţă şi mortalitate, cvasiechivalente • In peste 80% dintre cazuri diagnosticat în stadii avansate pentru tratamente scontat curative • Terapia paliativă - costisitoare şi derizorie (54, 40, 28% , supravieţuire la 1, 3, respectiv 3 ani)

  3. Hepatocarcinomul • Obiectivele momentului - considerarea reală, responsabilă a importanţei problemei ; - diagnosticul precoce ; - o evaluare complexă la momentul evidenţei ; - folosirea raţională a tuturor resurselor terapeutice (potenţial curative sau paliative)

  4. Hepatocarcinomul • Epidemiologie. Context clinic de relevare • Diagnosticul imagistic în hepatocarcinom. Algoritm de evaluare al nodulului hepatic • Diagnosticul pozitiv al hepatocarcinomului • Posibilităţi terapeutice actuale ale hapatocarcinomului.

  5. Hepatocarcinomul. Posibilităţi terapeutice • Curative - rezecţia, ablaţia, transplantul • Paliative : denaturarea prin injectarea percutană de alcool,, termodenaturarea prin radiofrecvenţă, embolizarea arterială terapeutică • Chimioterapia sistemică • Marcate de condiţiile de aplicabilitate limitative în relaţie cu fondul de comorbiditate

  6. Hepatocarcinomul • Terapia sistemică : - terapie anti-estrogenică/androgenică - imunoterapie /interferon - seocalcitol. nolatrexed • Tamoxifen, doxorubicină, cisplatin, 5-Fu • Sorafenibul, din 2007 • Evaluabile :Cetuximab, Trastuzumab, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Sunitinib

  7. Patogeneza moleculară a CHC • Mecanisme multiple implicate în hepatocarcinogeneză1,2 • Transformarea hepatocitului poate surveni în contextul inflamaţiei, regenerării, hiperplaziei, a alterărilor genetice sau epigenetice • Căile de semnalizare celulară care sunt frecvent perturbate în CHC includ1,2: • Semnalele angiogenetice • PI3K/Akt/mTOR • Ras/Raf/MEK/ERK • Wnt/β-catenina Ţinte esenţiale pentru terapia moleculară PI3K = fosfoinozitid 3-kinaza; Akt = protein kinaza B; mTOR = mammalian target of rapamycin (ţinta rapamicinei la mamifere); Raf = serin-treonin protein kinaza (c-Raf); Ras = GTPază mică; MEK = mitogen-activated protein kinase (protein-kinaza activată de mitogeni); ERK = extracellular signal-regulated kinase (kinaza reglată de semnale extracelulare); Wnt = proteina de semnalizare secretată. 1. Thorgeirsson S, et al. Hepatology. 2006;43:S145-150. 2. Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884. 7

  8. În patogeneza CHC sunt implicate multiple căi de semnalizare celulară p53 RTK: PDGFR FGFR VEGFR EGFR IGFIR c-MET Receptor Receptor Wnt Membrana celulară HBx GEF GrB2 PTEN SHC DSH PI3K Ras PLC GBP Akt Raf PKC GSK3 MEK mTOR BAD ERK -Catenina NF-κB BcL-XL NF-κB c-MYC c-JUN -Catenina Supravieţuire Transcripţie/Translaţie Anzola M. J VirolHepat. 2004;11:383-393; Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Clauss M. Semin Thromb Hemost. 2000;26:561-569. 8

  9. Stadializarea CHC este multifactorială Pacient • Stadializarea este utilizată pentru prognostic şi ghidarea tratamentului1 • Stadializarea HCC1 • Majoritatea pacienţilor au boli hepatice subiacente • Factorii prognostici esenţiali nu sunt clar definiţi • Factorii prognostici variază în cursul bolii • Factorii care influenţează sistemele de stadializare2,3 • Stadiul tumorii • Funcţia hepatică • Starea de sănătate • Eficacitatea tratamentului SP ECOG BCLC4 GRETCH5 Okuda6 Child-Pugh TNM CUPI7 CLIP8 JIS9 Ficat Tumoră 1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-235; 2. Marrero JA, et al. Clin Liver Dis. 2006;10:339-351; 3. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-430; 4. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-338; 5. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-141; 6. Schafer DF, et al. Lancet. 1999;353:1253-1257; 7. Leung T, et al. Cancer. 2002;94:1760-1769; 8. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-755; 9. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara, 2000. 9

  10. Prognosticul pacienţilor cu CHC netratat *Stadiul bolii conform sistemului de stadializare Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67. 10

  11. Nexavar: Un inhibitor multikinazic • Sorafenib este o nouă diaril uree activă oral. • Sorafenib a fost iniţial identificat prin efectele sale inhibitorii asupra Raf-1, o serin/treonin kinază şi o membră a căii de semnalizare Raf/MEK/ERK. • Teste biochimice şi de mecanică celulară au demonstrat o activitate suplimentară împotriva B-Raf şi a receptorilor suplimentari ai tirozin kinazelor, inclusiv VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt-3 şi c-KIT. Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109

  12. Nexavar® atacă proliferarea celulelor tumorale şi angiogeneza RAS MEK ERK Celulă tumorală Celulă endotelială sau pericit Stimulare paracrină HGF PDGF-b VEGF Ansăautocrină PDGFR-b VEGFR-2 Apoptoză RAS RAF Mcl-1 RAF Sorafenib Mitocondrie Sorafenib MEK Mitocondrie Angiogeneză: Diferenţiere HIF ERK HGF Proliferare Apoptoză PDGF Migrare VEGF Formare de tubuli Nucleu Nucleu Proliferare Supravieţuire HGF = hepatocyte growth factor (factor de creştere al hepatocitului). Avila MA, et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Liu L, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858; Semela D, et al. J Hepatol. 2004;41:864-880; Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 12

  13. Sorafenib a redus pERK, angiogeneza şi a crescut apoptoza în tumorile CHC (PLC/PRF/5) Sorafenib (30 mg/kg) Sorafenib (100 mg/kg) Vehicul Vase de sânge(CD34)coloraţie maro scăzută pERKcoloraţie maro scăzută Apoptoză(TUNEL) coloraţie maro crescută

  14. SHARP: Caracteristici iniţiale ale pacienţilor *Fără diferenţe semnificative între braţele de tratament (P  0,05). Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 14

  15. SHARP: Supravieţuirea globală 1,00 0,75 0,50 0,25 0 6 7 9 2 3 4 5 10 11 12 13 15 14 16 17 Un câştig de aproape 3 luni pentru pacienţii care au primit Nexavar® Nexavar® (n=299) Mediana: 10,7 luni Placebo (n=303) Mediana: 7,9 luni Probabilitatea de supravieţuire HR 0,69 (95% CI: 0,55-0,87) P<0,001 0 1 8 Timpul de la randomizare (luni) Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 15

  16. SHARP: rata de control a bolii semnificativ mai bună cu Nexavar® *Măsurate conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide), prin evaluare radiologică independentă. †Procentul de pacienţi care au prezentat un răpuns optim, care a inclus răspunsul complet, răspunsul parţial sau boala staţionară, conform criteriilor RECIST, care s-a menţinut timp de cel puţin 28 de zile de la prima instalare a acelui răspuns, pe baza evaluării radiologice independente. RC = răspuns complet; RCB = rata de control a bolii. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 16

  17. SHARP: stratificare în funcţie de prezenţa IVM/EEH IVM/EEH Prezentă IVM/EEH Absentă R A N D O M I Z ARE Eligibilitate • CHC avansat • SP ECOG 0-2 • CP A • Fără tratament sistemic anterior Stratificare • IVM (vena portă) şi/sau EEH • SP ECOG (0 vs 1-2) • Regiunea geografică Sorafenib*400 mg x2/zin=299 n=209 n=90 Placebo*n=303 n=212 n=91 1:1 *Cicluri repetate de 6 săptămâni până la îndeplinirea criteriilor atât de progresie radiologică, CÂT ŞI de progresie simptomatică, sau toxicitate inacceptabilă sau deces. Sherman M, et al. J Clin Oncol. 2008;25. Abstract 4584. 17

More Related