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沈卫峰 上海心脏中心 上海第二医科大学附属瑞金医院 2006 年 2 月 25 日 上海

急性冠脉综合征的抗栓治疗. 沈卫峰 上海心脏中心 上海第二医科大学附属瑞金医院 2006 年 2 月 25 日 上海. 前言. 血栓栓塞疾病是人类的主要死亡原因 急性冠脉综合征血栓形成发生率常被低估 建立全面的抗凝防治概念十分重要. ACS 的病理生理学. 动脉粥样硬化血栓形成. 阻塞性血栓 (Q波性心肌梗死). 斑块. 破裂. 血栓. 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力. Mural 血栓 (不稳定性心绞痛/ 非Q波性心肌梗死). Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318

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沈卫峰 上海心脏中心 上海第二医科大学附属瑞金医院 2006 年 2 月 25 日 上海

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  1. 急性冠脉综合征的抗栓治疗 沈卫峰 上海心脏中心 上海第二医科大学附属瑞金医院 2006年2月25日 上海

  2. 前言 • 血栓栓塞疾病是人类的主要死亡原因 • 急性冠脉综合征血栓形成发生率常被低估 • 建立全面的抗凝防治概念十分重要

  3. ACS的病理生理学 动脉粥样硬化血栓形成 阻塞性血栓(Q波性心肌梗死) 斑块 破裂 血栓 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 Mural 血栓(不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死) Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46

  4. 女，57岁，CABG7年后，ACS

  5. 急性期 抗凝一周 M, 50y, Inf MI 支架术后

  6. M,75y, ant MI

  7. A:黄斑块伴撕裂；B:黄斑块伴白血栓； C:红白混合血栓；D:红血栓

  8. 血栓并发症高危需48h内造影 • 反复休息时心绞痛 • 动态ST改变：ST压低>0.1mV或一过性（<30min)ST抬高>0.1mV • Tn I, Tn T或CK-MB增高 • 观察期血液动力学不稳定 • 严重心律失常（室速、室颤） • 梗塞后不稳定心绞痛 • 糖尿病 ESC NSTE-ACS Guidelines

  9. ACS的现代治疗 • 危险分层（检出高危患者） • 强化内科药物治疗 抗心绞痛 抗血小板和抗凝 他汀类 • 冠脉介入治疗 FRISC II，TACTIC-TIMI 18，RITA-3 • 远期二级预防

  10. 抗血小板药物作用部位 胶原，凝血酶，ADP 剪切应力 R ADP AA TXA2 P2Y1 P2Y12 Activation TP-R GPIIb/IIIa 纤维蛋白结合血小板聚集 Aspirin Abciximab,Fibanes Clopidogrel

  11. ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study* (Circulation 2005;111:2099-2106)

  12. 抑制血小板呈剂量依赖 （Gurbel: Circulation 2005;111:1153）

  13. 600mg Pravix的时间依赖性 2小时后达到充分抗血小板；他汀类药物并不干扰该剂量时血小板抑制 （Circulation 2005；111：2560-4）

  14. Pravix resistant: 4.8 – 11.4% • semi-responder 9.5-25.7%

  15. GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS 10.8% vs 11.8% Boersma: 6 trial meta-analysis. Lancet 2002;359:189

  16. GP IIb/IIIa Inhibitor in NSTE ACS Boersma E: Lancet 2002; 359:189

  17. ACS抗凝治疗药物 作用机制 时间 副作用 途径 普通肝素 依赖ATIII 数分钟 HIT IV/SC LMWH 依赖ATIII 数分钟 HIT SC Hirulog 不依赖ATIII 数分钟 过敏 IV Coumadin Vit K拮抗剂 数天 出血 PO

  18. ACS抗凝治疗 死亡或 MI RR 95%CI n = 243 0.50 0.18-2.66 n = 399 0.39 0.18-1.47 n = 69 0.29 0.06-6.87 n = 214 0.46 0.24-1.45 n = 285 0.89 0.66-1.29 n = 143 0.60 0.29-1.95 n = 1353 0.67 0.44-1.02 Theroux et al 88 RISC Group 90 Cohen et al 90 ATACS 94 Holdright et al 94 Gurfinkel et al 95 合并结果 0.1 1.0 10 UFH + ASA 较好 ASA单用 较好 Oler et al, JAMA 1996;276:811-5

  19. 低分子肝素治疗UAP（TIMI IIB + ESSENCE） 死亡/MIUFH（3521） ENOX（3560） D1 62 (1.8) 50 (1.4) 0.24 D8 188(5.3) 147(4.1) 0.02 D14 230(6.5) 185(5.2) 0.02 D43 303(8.5) 254(7.1) 0.02 死亡/MI/急症血运重建 D1 223(6.3) 176(4.9) 0.012 D8 474(13.8) 390(11.0) 0.001 D14 552(15.7) 454(12.8) 0.0005 D43 661(18.8) 557(15.6) 0.0005

  20. 低分子肝素改善NSTEMI预后 Stenestrand: JACC 2005(ACC):17A (Sweden)

  21. SYNERGY研究 • 6138例consistent antithrombin therapy 2440例随机前无治疗 3698例随机前后抗凝治疗相同 • 主要终点（30天 死亡、心肌梗死） 13.3% vs 15.9% (enox vs UFH) (RRR=16.4%; p=0.0039) • TIMI 严重出血（9.3% vs 7.9%, p=0.05) Cohen M et al . JACC 2005;45(suppl A):202A; 231A

  22. CRUSADE研究 LMWH UFH LMWH+UFH OR* 例数 14817 20987 2797** 所有患者 13.8% 15.2% 17.0% 0.81 No-CABG 7.1% 8.5% 8.7% 0.77 合并治疗 PCI 36.8% 49.1% 51.2% 氯吡格雷<24h 42% 47% 53% GP IIb/IIIa 32% 45% 49% ** 所有患者均为高危非ST段抬高ACS * LMWH vs UFH (Singh KP, et al. JACC 2005;45(suppl A):233A)

  23. NSTE ACS 治疗建议 • UFH • 在抗血小板治疗基础上短期UFH优于不用肝素 (1A) • 根据体重调整UFH剂量，aPTT维持在50s-75s (1C+)

  24. NSTE ACS 治疗建议 • LMWH • 急性期,LMWHs优于UFH (1B) • LMWHs治疗不需常规监测 (1C) • 应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂者，LMWH安全性优于UFH (2B) • 如果冠脉干预延迟，可考虑延长LMWH治疗作为血运重建的“桥梁”

  25. ACCP对ACS治疗的推荐 • 对中、高危非ST抬高ACS的早期治疗,推荐在应用阿斯匹林和肝素时,加用Eptifibatide或Tirofiban (1A) 在应用氯吡格雷时, 加用Eptifibatide或Tirofiban (2A) • 对非ST抬高ACS不推荐早期阿昔单抗治疗,除非已明确冠脉解剖并于24h行PCI (1A)

  26. ISAR-COOL研究* Medical cooling Immediate PCI Cath time 86h 2.4h Primary endpoint(30d Death, MI) 11.6% 5.9% p=0.04 * high-risk NSTE ACS （Neuman: JAMA 2003;290:1593)

  27. NSTE-ACS ASA/Pravix/UFH nitrates, betablocker High-risk Low-risk Initial planned PCI Initial planned conservative <2.5h angio planned: <48h angio planned GPI can be postponed upstream GPI early stress testing PCI + Reopro PCI + continuing (or Eptifibatide) Tirofiban or Eptif. PCI + medical provisional Reopro or Eptif ESC guidelines (Eur Heart J 2005;26:804)

  28. PCI后抗栓治疗 抗血小板治疗疗程： • PCI后，阿司匹林+氯吡格雷（75mg/d）至少 9-12个月（1A） • 血栓风险低的患者，如孤立性冠状动脉病变 • 金属裸支架后应用氯吡格雷至少2周 (1A) • 雷帕霉素洗脱支架术后应用2-3月（1C+） • 紫杉醇洗脱支架术后6个月（1C）

  29. 男，57岁， SAP

  30. 吸烟，ASA

  31. 抗凝，抗血小板2周后

  32. Death/MI/RI: Day 9 0.06 0.05 0.04 Cumulative Hazard 0.03 HR 1.01 95% CI 0.90-1.13 0.02 0.01 Enoxaparin Fondaparinux 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Days

  33. Major Bleeding: 9 Days Enoxaparin 0.04 HR 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<<0.00001 0.03 Cumulative Hazard 0.02 Fondaparinux 0.01 0.0 0 1 2 3 4 5 6 8 9 7 Days

  34. Death or MI: 6 Months Enoxaparin 0.12 0.10 Fondaparinux 0.08 Cumulative Hazard 0.06 HR 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036 0.04 0.02 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Days

  35. Death at 6 Months Enoxaparin 0.06 Fondaparinux 0.04 Cumulative Hazard HR 0.89 95% CI 0.79-0.99 p=0.037 0.02 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Days

  36. Death, MI, RI or MajorBleedingat 6 Months Enoxaparin 0.15 Fondaparinux 0.10 Cumulative Hazard HR 0.87 95% CI 0.81-0.93 p<<0.00001 0.05 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Days

  37. PCI During Study Treatment Period Procedural Complications

  38. PCI During Study Treatment Period: Major Events at Day 30

  39. Early Intervention:PCI Performed in First 24 hours

  40. Conclusions • Fondaparinux is “non-inferior” compared with enoxaparin at 9 days, with substantially lower rates of important bleeds. The net benefit-risk balance clearly favors fondaparinux. • Bleeding increases the risk of death significantly. • At one month and at 6 months there is a significant reduction in mortality with fondaparinux. • Strokes are also significantly reduced by fondaparinux, so that there is a clear reduction in death, MI, and strokes • Consistent results are observed in those undergoing PCI (including early PCI) and in every other subgroup examined.

  41. Clinical Implications Treating 1000 ACS patients with fondaparinux instead of enoxaparin prevents: - 10 deaths or MI - 4 strokes - 25 major bleeds THE OASIS 5 TRIAL CLEARLY DEMONSTRATES THAT FONDAPARINUX IS THE PREFERRED ANTICOAGULANT FOR TREATMENT OF ACS.

  42. ACS抗栓治疗策略 • 抗栓（抗血小板和抗凝）是ACS的重要、关键治疗 • 对中高危ACS患者，抗栓保护下早期介入治疗有助于改善症状和预后 • 二级预防（抗血小板和他汀干预）提高远期疗效

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