Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων: ναι, όχι και με τι

1. Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων: ναι, όχι και με τι Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

2. Ουρολοιμώξεις • Συχνές βακτηριακές λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας • Προδιαθεσικοί παράγοντες (κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, συγγενείς ανωμαλίες, νευρογενής κύστη) • Μακροχρόνιες επιπτώσεις (νεφρικές ουλές, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας) • Ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων! • Μέχρι αρχές δεκαετίας 2000 σε εμπύρετες ουρολοιμώξεις: ενδοφλέβια θεραπεία, έλεγχος με υπερηχογράφημα (U/S), κυστεογραφία (ΚΟΥΓΡ), σπινθηρογράφημα (DMSA). Χημειοπροφύλαξη (Χ/Π) σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ)

3. Χημειοπροφύλαξη • Χορήγηση αντιμικροβιακών δραστικών έναντι ουροπαθογόνων σε μικρές δόσεις • Παλαιότερα: σε κάθε παιδί με ΚΟΥΠ ή ανατομικές / λειτουργικές ανωμαλίες του ουροποιητικού • Χ/Π → πρόληψη ουρολοιμώξεων → πρόληψη νεφρικών ουλών → διατήρηση νεφρικής λειτουργίας • Τελευταία: συστηματική διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της Χ/Π στην πρόληψη των ουρολοιμώξεων και των νεφρικών ουλών • Evidence-based medicine, πρόβλημα αντοχής στα αντιβιοτικά

4. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση • Αρκετές μελέτες από το 2000 και μετά • Ετερογένεια (σχεδιασμός, πληθυσμός ασθενών, βαθμός ΚΟΥΠ, μελετούμενοι παράμετροι) • Ορισμένες μόνο ελεγχόμενες-τυχαιοποιημένες, καμία τυφλή • Ηλικίες 0-18 ετών • Συνήθως παιδιά με ΚΟΥΠ Ι-ΙΙΙ βαθμού, πολύ λιγότερα με IV-V • Έκβαση: αριθμός ουρολοιμώξεων (συνολικά / εμπύρετων), σπάνια σχηματισμός νεφρικών ουλών

5. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση • Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (2011): μετα-ανάλυση σημαντικότερων μελετών • Η χορήγηση Χ/Π δεν συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική μείωση των υποτροπών των εμπύρετων ουρολοιμώξεων, ανεξάρτητα από το βαθμό της ΚΟΥΠ (I, II, III, IV) • Όμως όσο αυξάνει ο βαθμός της ΚΟΥΠ τόσο ελαττώνεται ο αριθμός των παιδιών που μελετήθηκαν καθώς και ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης πυελονεφρίτιδας με χορήγηση Χ/Π Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749, Montini G, Pediatrics 2008, 122:1064 Garin EH, Pediatrics 2006, 117:626, Pennesi M, Pediatrics 2008, 121:e1489 Craig JC, N Engl J Med 2009, 361:1748, Roussey-Kesler G, J Urol 2008, 179:674 Brandström P, J Urol 2010, 184:286

6. Σχετικός κίνδυνος υποτροπής εμπύρετης ουρολοίμωξης σε παιδιά που λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη ανάλογα με το βαθμό της ΚΟΥΠ Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749

7. Όφελος από χορήγηση χημειοπροφύλαξης σε κορίτσια 1-2 ετών με ΚΟΥΠ III-IV βαθμού Brandström et al, J Urol 2010, 184:286

8. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση • Δεν μπορεί να αποκλεισθεί όφελος από τη χορήγηση Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ ≥ III βαθμού, ιδιαίτερα σε ορισμένες ομάδες (μικρή ηλικία, κορίτσια) – ανάγκη μελέτης μεγαλύτερου αριθμού παιδιών • Λογική προσέγγιση (αναμένοντας περισσότερα δεδομένα, μελέτη RIVUR): όχι Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ I & II βαθμού, για μεγαλύτερου βαθμού ΚΟΥΠ πιθανόν να έχει θέση • Μελέτη RIVUR: διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ολοκληρώθηκε πρόσφατα: - 607 παιδιά (558 κορίτσια, 49 αγόρια) - Διάμεση ηλικία 12 μήνες - ΚΟΥΠ I, II, III & IV βαθμού σε 11%, 42%, 38% και 8% αντίστοιχα Carpenter MA, Pediatrics 2013, 132:e34

9. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με νευρογενή κύστη • Ατελής κένωση κύστης → στάση ούρων → ανάπτυξη μικροβίων → ασυμπτωματική βακτηριουρία / απύρετη ουρολοίμωξη (επίταση ακράτειας ούρων, δύσοσμα ούρα) / εμπύρετη ουρολοίμωξη • Πρόληψη: διαλείποντες καθετηριασμοί, αντιχολινεργικά φάρμακα (αποβολή ούρων) • Χ/Π: χρησιμοποιείται συχνά, ωστόσο πρόβλημα ανάπτυξης αντοχής ουροπαθογόνων (χρόνιες καταστάσεις) • Αξιολόγηση πιθανού οφέλους από Χ/Π: - ασυμπτωματική βακτηριουρία; - απύρετη ουρολοίμωξη; - εμπύρετη ουρολοίμωξη; de Jong T, Pediatr Nephrol 2008, 23:889

10. Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη Zegers, J Urol 2011, 186:2365

11. Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176 παιδιά με δισχιδή ράχη • Διακοπή Χ/Π → στατιστικά σημαντική αύξηση επεισοδίων ασυμπτωματικής βακτηριουρίας / απύρετης ουρολοίμωξης • Μη σημαντική αύξηση των επεισοδίων εμπύρετης ουρολοίμωξης (ωστόσο: μικρός αριθμός επεισοδίων – λίγα παιδιά με ΚΟΥΠ) • → Σε παιδιά με νευρογενή κύστη και μικρό αριθμό εμπύρετων ουρολοιμώξεων, η διακοπή της Χ/Π φαίνεται ασφαλής. Zegers, J Urol 2011, 186:2365

12. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση • Δεν έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά η χορήγησή της σε όλα τα παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση • 2009, Αμερικανική Ουρολογική Ένωση: Χ/Π ενδείκνυται για σοβαρή υδρονέφρωση (βαθμού III-IV κατά SFU, Society for Fetal Urology) • Καναδική Ουρολογική Ένωση: ρόλος Χ/Π αμφιλεγόμενος

13. Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή υδρονέφρωση • Μετα-ανάλυση μελετών από 1990-2010 • Η Χ/Π είναι σκόπιμη σε παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση (III & IV κατά SFU) • 7 παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση θα πρέπει να λάβουν Χ/Π για να προληφθεί ένα επεισόδιο ουρολοίμωξης • Η επίδραση σημαντικών παραγόντων (φύλο, ΚΟΥΠ, περιτομή) στο αποτέλεσμα της Χ/Π δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια Braga LH, Pediatrics 2013, 131:e251

14. Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων • Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη), νιτροφουραντοΐνη • Δραστικότητα έναντι ουροπαθογόνων, μεγάλος χρόνος ΗΖ, υψηλές συγκεντρώσεις στο ουροποιητικό. OΧΙ σε έλλειψη G6PD • Κοτριμοξαζόλη: παιδιά ≥ 2 μηνών, δόση 2 mg/kg ΒΣ τριμεθοπρίμης, x 1 (βράδυ) • Νιτροφουραντοΐνη: παιδιά ≥ 1 μηνός, δόση 1-2 mg/kg ΒΣ, x 1 (βράδυ) • Δεν επάγουν την ανάπτυξη αντοχής σε άλλες ομάδες αντιμικροβιακών (σε αντίθεση με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά)

15. Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη • Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε παιδιά 1 μηνός – 6 ετών που έλαβαν Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων • Τυχαιοποίηση μεταξύ κοτριμοξαζόλης – κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς (1:1), αλλαγή κάθε 6 μήνες (1 course) • Σύγκριση αποτελεσματικότητας • Σύγκριση είδους και ευαισθησίας μικροβίων από καλλιέργειες ούρων ή από το στόμιο της ουρήθρας • N=97 παιδιά,διάμεση ηλικία 7,7 μήνες, 153 courses Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

16. Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη p=0,62 Σύγκριση υποτροπών ουρολοιμώξεων Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

17. Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Αποτελέσματα κ/ων αποικισμού / ούρων από τις 2 ομάδες (p≤0,002 για όλες τις διαφορές) Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

18. Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη Διαφορές στην επαγωγή μικροβιακής αντοχής Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki

19. Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων • Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (αμινοπενικιλλίνες με αναστολείς β-λακταμασών, κεφαλοσπορίνες) δεν συνιστώνται γενικά ως Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων (δεν υπερέχουν ως προς την αποτελεσματικότητα, μεγάλο πρόβλημα η ανάπτυξη αντοχής) • Πιθανές εξαιρέσεις: νεογνά-βρέφη ≤2 μηνών, έλλειψη G6PD • 1/3 συνολικής ημερήσιας δόσης, 1 φορά την ημέρα (βράδυ)

20. Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων • Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιούστη συνέχεια; 1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς) 2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

21. Χημειοπροφύλαξη: επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων • Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli, ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιούστη συνέχεια; 1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς) 2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη

22. Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries) • Ρόλος στην πρόληψη ουρολοιμώξεων: ενδιαφέρει ιδιαίτερα λόγω του προβλήματος μικροβιακής αντοχής • Προανθοκυανιδίνες: αναστολή προσκόλλησης εντεροβακτηριοειδών στο επιθήλιο του ουροποιητικού, πιθανόν επίδραση και στη φλεγμονώδη αντίδραση • 2012, μετα-αναλύσεις: Cochrane (↓), Wang et al (↑) • 2012, τρειςτυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (μία σε παιδιά με νευρογενή κύστη): προστατευτική δράση έναντι των υποτροπών Jepson RG, Cochrane Database Syst Rev 2012, 10:CD001321, Wang CH, Arch Intern Med 2012, 172:988, Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340 Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280, Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

23. Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries) • Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη δόση για την πρόληψη των ουρολοιμώξεων • Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη μορφή (χυμός ή εκχύλισμα σε δισκία) • Salo και συν., δόση: 5 ml/kg ΒΣ/ημέρα χυμού σε μία ή δύο δόσεις (μέγιστο 300 ml/ημέρα) (μέση ηλικία 4,2 έτη). • Mutlu και συν., δόση: 1 κάψουλα εκχυλίσματος (500 mg)/ημέρα (μέση ηλικία ασθενών 7,25 έτη) • Afshar και συν., δόση: 2 ml/kg ΒΣ χυμού 37% σε προανθοκυανιδίνη (διάμεση ηλικία ασθενών 7 έτη) Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340 Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280 Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584

24. Ευχαριστώ για την προσοχή σας