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Hépatite B AgHBe (-). Vincent Leroy Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble. Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas . HBeAg négatif. Portage inactif ( contrôle immun ) . Hépatite B AgHBe (-) (mutation pré -C). ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
h patite b aghbe
Hépatite B AgHBe (-)

Vincent Leroy

Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie

INSERM U823

CHU de Grenoble

slide2

Hépatite B AgHBe(-) : 75% des cas

HBeAg négatif

Portage inactif

(contrôleimmun)

Hépatite B AgHBe (-)

(mutation pré-C)

ALAT < N

ADN < 2 000 UI/ml

Histologie normale

ALAT > N ou

ADN > 2 000 UI/ml

Histologie anormale

Pronostic à long terme excellent

Risques cirrhose et cancer

evolution spontan e apr s perte aghbe
Evolution spontanée après perte AgHBe

N=483 patients

%

Age à la seroconversion HBe

Chen et al, Hepatology 2010

perte de l aghbs chez des porteurs inactifs
Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs

Patients asiatiques

50

40

30

Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs (%)

20

10

0

0

5

10

15

20

25

30

Années passées suite à l’inclusion

Nb de patients

à risque

1 965

1 731

1 039

608

163

20

Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %

Chu et al, Hepatology 2007

slide5

Portage inactif et risque de CHC

Principal facteur de risque : age > 40 et 50 ans

Porteurs inactifs

0,015

Controles

0,010

Incidence du CHC

0,005

0

0

5

10

13

Années passées suite à l’inclusion

Chen et al, gastroenterology 2010

slide6

Pièges chez le porteur inactif

  • Porteur inactif « âgé » (>40-50 ans)
    • Risque (faible) de CHC : échographie
  • La cirrhose inactive
    • Vrai porteur inactif virologique
    • Risque de CHC : indication de traitement
  • L’hépatite B AgHBe (-)
    • Histoire naturelle fluctuante….(monitorage)
slide7

Tests non invasifs de fibrose

  • 145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 2000) suivis 4 ans
  • Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH)
  • Performance du Fibrotest et du Fibroscan

0,8

P<0,01

20

NS

0,2

15

10

0,4

5

0,2

Inactif Hépatite B

Inactif Hépatite B

Fibrotest Fibroscan

Hilleret et al, EASL 2009

h patite b aghbe histoire naturelle
Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle

Complications à 5 ans

Age, ALAT, VHC, VHD

38%

17%

13%

Incidence

3%

Asie Europe Hépatite Cirrhose

Cirrhose Cancer

Fattowich et al, J Hepatol 2008

adn vhb cirrhose et cancer
ADN VHB, cirrhose et cancer

ADN VHB à l’inclusion

n=3774

.4

37%

1.0 x 106 n=627

1.0-9.9x105 n=344

1.0-9.9x104 n=649

300-9.9x103 n=1210

<300 n=944

P <0.001

.3

23%

Incidence cumulative de cirrhose

.2

10%

.1

6%

5%

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Années de suivi

R.E.V.E.A.L. – HBV Study

Iloeje et al. Gastroenterology 2006

slide10

Hépatite B AgHBe(-) : lésions > A1F1

%

> 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs

n=203 n=91 n=63 n=42 n=35

Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

slide11

Algorithme EASL 2009

HBeAg négatif

ALAT < N

ADN < 2 000 UI/ml

ALAT > N ou

ADN > 2 000 UI/ml

Biopsie hépatique*

  • Portage inactif
  • Surveillance 3 –6 mois
  • A ou F > 1
  • Traitement
  • A et F < 2
  • Surveillance

1 UI = 5 copies

* Sauf si cirrhose évidente

slide12

Objectifs du traitement

Virosupression

ADN indétectable

Foie

Virus / Immunité

Perte Ag HBs ?

Eradication ?

Histologie hépatique ?

Cirrhose ?

Cancer ?

slide13

Analogue ou IFN ?

Traitement court (48s)

Tolérance difficile

Perte AgHBs : possible

Traitement à vie

Tolérance excellente

Perte AgHBs : non

IFN

NUC

Réponse durable 20%

Virosupression : 100%

ifn 48 semaines r ponse virologique 5 ans

25%

21%

20%

17%

15%

12%

% de patients à 5 ans

10%

7%

5%

0%

ADN VHB

ADN VHB

Perte

Séroconversion HBs

< 10 000 cp/mL

< 400 cp/mL

AgHBs

IFN 48 semaines : réponse virologique à 5 ans

72%

Marcellin EASL 2009

facteurs pr dictifs de r ponse durable
Facteurs prédictifs de réponse durable
  • ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)
  • Difficulté d’identifier les bon candidats à l’IFN

Marcellin et al, Gastroenterology 2009

slide16

Prédiction per-traitement : ADN ou AgHBs?

ADN : delta log < 1 à S12 : VPN très élevée

AgHBs quantitatif : meilleure prédiction

4

Non répondeurs

3

Ag HBs (Log UI/ml)

2

< 0,5 log < 1 log

VPN 90 97

VPP 89 92

1

Répondeurs

0,0

BL S12 S24 S48 S72 S96

Moucari et al, Hepatology 2009

slide17
Objectif : ADN du VHB non détectable (technique sensible type PCR < 20 UI/ml)

Traitement par analogue

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

slide18

La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistants

Virus – sauvage

Début du traitement avec

analogues nucléos(t)idiques

Variants apparaissant naturellement

variants avec résistance contre VHB

  • Suppression incomplète
    • - Puissance insuffisante
    • - Baisse d’observance
    • - Resistance préexistante

Réplication VHB

Temps

Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693

slide19

Incidence du CHC

Incidence cumulée (%)

Suivi moyen = 40 mois

20

< F4 F4 ADN VHB - ADN VHB +

16

10,8

12

8,8

8

4

2,3

0,5

N 2233 1054 982 852

Papatheodoridis et al J Hepatol 2010

slide20

Tenofovir : données à 3 ans

p<0.001

p<0.001

100

99

97

100

95

91

ADV–TDF

90

83

TDF–TDF

80

70

68

60

Pourcentage de malades

ADN VHB < 400 cop/ml

50

40

30

20

14

10

84

160

82

141

117

241

110

223

0

Week 481

Week 1442

Week 481

Week 1443

HBeAg(+)

HBeAg (–)

Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.

slide21
Etude multicentrique européenne : n = 212

100

AgHBe-

80

AgHBe+

60

40

% d’ADN du VHB indétectable

20

0

0

24

48

72

96

Semaines de traitement

ETV : Réponse virologique à S48 et S96

Zoutendijk et al, AASLD 2010

slide22

Entecavir : données de résistance à 6 ans

Résistance

100

3 patients ont développé une résistance les 3 premières années

80

60

Probabilité cumulée (%)

40

20

0

1

N=663

2

N=278

3

N=149

4

N=120

5

N=108

6

N=99

Années

1. Tenney D, et al. 44th EASL, Apr 22–6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20.

2. Baraclude® (entecavir) SmPC Aug. 2009.

slide23

Quels sont les types d’échec virologiques ?

analogue

1.0

Non réponse primaire

0

< 1 log

-1.0

ADN VHB(log10 IU/mL)

Réponse partielle

1 log

-2.0

-3.0

Echappement

1 log

Réponse complete

Nadir

-4.0

0

6

12

18

Mois

23

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

slide24

ETV après traitement par LAM

Etude Virgil

LVD-naifs (N=116)

100

LVD sans résistance (N=20)

LVD avec antécédent de résistance (N=14)

80

LVD avec résistancee (N=9)

60

P=0.007

Taux de réponse (ADN < 80 cop/ml)

40

20

0

0

2

4

6

8

10

12

Durée de traitement (mois)

Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.

slide25

TDF après traitement par ADV

1.0

p<0.0001

0.8

0.6

AR n=22

0.4

p<0.001

LAM-R n=70

0.2

Probability of HBV DNA <400 copies/mL

0.0

ADV-R n=21

0

6

12

18

24

30

months

Etude rétrospective : suivi de 30 mois

Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80.

slide26

Observance thérapeutique : persistance

% persistance

Chotiyaputta et al, J Hepatol 2010

slide27
Mauvaise observance

Education thérapeutique, contrôle à 3 mois

Bonne observance

Faire un test de résistance

Ajouter un analogue n’ayant pas de résistance croisée

LAM : LAM + TDF

ADV : ADV + ETV ou TDF + ETV

ETV : TDF + ETV

Echappement virologique : que faire ?

slide28
Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48

Survenue d’un plateau

Vérifier l’observance (toujours)

Conduite thérapeutique :

Ajout de la 2° molécule ? (expérience limitée)

Switch vers la 2° molécule ? (absence de données)

Ajout de l’IFN ? (absence de données)

Réponse sub-optimale ETV ou TDF