Донаторы NO в лечении сердечно-сосудистой патологии

1. Донаторы NO в лечении сердечно-сосудистой патологии Л.Ф. Коноплева, д.м.н., профессор кафедры внутренней медицины №2, НМУ им. А.А. Богомольца.

2. Заболеваемость и смертность в Украине от болезней системы кровообращения составляет 61,3% от общего показателя смертности Коваленко В.Н. 2010

3. Cогласно современным представлениям в патогенезе возникновения и прогрессирования многих ССЗ – ИБС, АГ, ЛГ, ХСН - одну из ведущих ролей занимает эдотелиальная дисфункция (ЭД). Белоусов Ю.Б., 2002 Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. 2003

4. Эндотелий– тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных структур сосуда, которая непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь гигантским паракринныморганом, распространяющимся по всей территории человеческого организма

5. Главная роль эндотелия – поддержание гемостаза путем регуляции равновесия противоположных процессов а) тонуса сосудов (баланса вазоконстрикция и вазодилатация) б) анатомического строения сосуда (потенциирование и ингибирование факторов пролиферации) в) гемостаза (потенциирование и ингибирования факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов г) местного воспаления (выработки про- и противовоспалительных факторов).

6. Дисфункция эндотелия (ДЭ) - это дисбалансмежду продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных и антипролиферативных факторов и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных Затейщиков А.А, Затейщикова Д.А. Кард.-1998

7. NO NO Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию NO NO

8. Оксид азота NO– сигнальная молекула, которая является неорганическим веществом со свойствами радикала. Небольшие размеры, отсутствие заряда, высокая растворимость в воде и липидах обеспечивают ей высокую проницаемость сквозь клеточные мембраны и субклеточные структуры. Время существования NO– около 6 сек., после чего при участии кислорода и воды он превращается в нитраты (NO-2) и нитриты (NO-3)

9. НейрональнаяNО-синтазаэкспрессируется в нервной ткани, принимающий участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом. ИндуцибельнаяNO-синтаза при активации (в том числе и липополисахаридами, провоспалительными цитокинами) может продуцировать значительные количества NO. Она содержится в макрофагах, нейтрофилах, клетках костного мозга, эозинофилах, гепатоцитах, купферовских клетках, спленоцитах, фибробластах, астроцитах, кардиомиоцитах. Эндотелиальная NО-синтаза – фермент, регулируемый уровнем кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологических уровней NО NO образуется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз

10. Образование и механизм действия NO L-аргинин(ТИВОРТИН) — единственный субстрат для синтеза NO. Превращение L-аргинина в NO — физиологический процесс, направленный на поддержание нормального функционирования эндотелия (Bai Y. et al., 2009). NO — ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙАНГИОПРОТЕКТОР • снижает адгезию лейкоцитов к сосудистой стенке и их повреждающее действие на эндотелий; • снижает пролиферацию гладкомышечных клеток и патологическое ремоделирование стенки сосуда; • угнетает агрегацию тромбоцитов и пристеночное тромбообразование. NO — ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ВАЗОДИЛАТАТОР Проникая из эндотелиальных в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, NOспособствует расслаблению сосудов (вазодилатации).

11. Снижение его синтеза Недостаток запасов L-аргинина в организме Нарушение экспрессии eNOS Ускорение метаболизма NO (при повышенном образовании свободных радикалов) Комбинация факторов Механизмы нарушения биодоступностиNO Бабушкина А.В. 2010 Укр. мед. часопис

12. Механизмы нарушения биодоступностиNO Снижение на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO Усиление деградации (разрушение NO наступает раньше, чем чем вещество достигает места своего действия) Повышения синтеза эндотелина-1 и других вазоконстрикторных веществ Бабушкина А.В. 2010 Укр. мед. часопис

13. Изменение скорости кровотока Тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин) Нейрогормоны(катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикин и др.) Стимуляторы синтеза NO

14. Факторы риска Гиперхолестеринемия Курение Частые стрессовые ситуации Нарушения углеводного обмена Пожилой возраст Избыточная масса тела ССЗ Артериальная гипертензия Ишемия (ИБС-ОИМ и ХИБС) Легочная гипертензия ХСН Эндотелиальная дисфункция Бабушкина А.В. 2010 Укр. мед. часопис

15. Окислительный стресс Продукция мощных вазоконстрикторов, цитокинов, фактора некроза опухоли Гемодинамическая перегрузка Гипоксия Интоксикция, воспаление Механизм развития ЭД ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ

16. Заместительные органические протективные вещества (стабильные аналоги простациклина, нитровазодилататоры) Стимуляторы синтеза эндотелиальных вазодилататоров (ингибиторы АПФ, ингибиторы ФДЭ) Ингибиторы или антагонисты эндотелиальных вазоконстрикторов (ингибиторы АПФ, АТ-2 рецепторов, рецепторов к эндотелину и др.) Антиоксиданты (вит. Е., С) Мембранопротекторы (статины, эссенциальные фосфолипиды) L-аргинин Классификация эндотелиопротекторов

17. Клинические эффекты L-аргинина как донатора NO с позиций доказательной медицины Влияние на гиперхолестеролемию. Улучшении эндотелиальной функции у больных с гиперхолестеролемией после приема L-аргинина, в том числе в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. ClarksonP., AdamsM.R., Rowe S. etal. J.Clin. Invest. - 1996. Maxwell A.J., Anderson B. Et. al. Cardiovasc. DrugsTher. – 2000.

18. Клинические эффекты L-аргинина как донатора NO с позиций доказательной медицины ИБС Увеличение толерантности к физической нагрузке по данным пробы с 6-минутной ходьбой и при велоэргометрической нагрузке MaxwellA.J., Anderson B. et. Al. Cardiovasc. DrugsTher. – 2000. Parker J.O., Parker J.D.,Caldwell R.W. etal. 2002. Аналогические данные получены при кратковременном применении L-аргинина у больных с хроническими формами ИБС. Применение инфузийL-аргинина у больных ИБС показало увеличение диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте на 24-30%.

19. Клинические эффекты L-аргинина как донатора NO с позиций доказательной медицины Артериальная гипертензия У больных с АГ доказан положительный эффект при добавлении к стандартной терапии 6 г в сутки L-аргинина Lekakis J.P., Papathanassiou S.,Papaioannou T. G. etal. Oral L-arginineimprovesendothelialdysfunctioninpatientswithessentialHypertension// Int. J. Cardiol. L-аргинин (12 г в сутки) способствовал снижению уровня диастолического артериального давления WestS.G. Likos- Krick A ., Brown P., Mariotti F. Oral L-arginineimproveshemodynamicresonsestostressandreducesplasmahomocysteineinhypercholesterolemicmen// J. Nutr. – 2005.

20. Клинические эффекты L-аргинина как донатора NO с позиций доказательной медицины Легочная гипертензия В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании доказано позитивное влияние L-аргинина на гемодинамику и способность переносить физическую нагрузку у пациентов с артериальной ЛГ N. Nagayaet. All 2001 Установлено значительное повышение концентрации L-цитруллина в плазме крови таких больных, указывающее на усиление продукции NО, а также снижение на 9% среднего легочного артериального давления. М.Ф. Зиньковский 2009

21. Клинические эффекты L-аргинина как донатора NO с позиций доказательной медицины В 2009 г. V.Baietal. представили результаты метанализа 13 рандомизированных исследований,в которых изучали эндотелиопротективный эффект L-аргинина при гиперхолестеролемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий, ХСН. Метанализпоказал, что пероральное применение L-аргинина даже короткими курсами, существенно увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатациюплечевой артерии по сравнению с плацебо, что является показателем улучшения функции эндотелия.

22. Результаты исследования Толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения I-III ФК Пороговая нагрузка, Вт Время нагрузки, мин р ‹ 0,05 р ‹ 0,05 р ›0,05 р › 0,05 После лечения После лечения После лечения Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа