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药物头孢呋辛酯的晶体学研究

药物头孢呋辛酯的晶体学研究. 答辩人：陈 谊 导 师：蔡继文教授. 前言 选题意义 国内外研究现状 工作设想 结果与讨论 头孢呋辛酯非对映异构体的分离 单一异构体的表征及头孢呋辛酯多晶型的研究 总结. 选题意义 药物的同质多晶现象 定义：化学结构完全相同的药物由于结晶条件的差异，生成具有不同点阵结构的晶体，也简称药物的多晶型。 不同晶型的同一药物密度、熔点、溶解度、溶出速率等物理性质有显著差异，影响其稳定性、生物利用度、疗效等 [1] 。

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药物头孢呋辛酯的晶体学研究

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Presentation Transcript

  1. 药物头孢呋辛酯的晶体学研究 答辩人：陈 谊 导 师：蔡继文教授

  2. 前言 选题意义 国内外研究现状 工作设想 • 结果与讨论 头孢呋辛酯非对映异构体的分离 单一异构体的表征及头孢呋辛酯多晶型的研究 • 总结

  3. 选题意义 • 药物的同质多晶现象 定义：化学结构完全相同的药物由于结晶条件的差异，生成具有不同点阵结构的晶体，也简称药物的多晶型。 不同晶型的同一药物密度、熔点、溶解度、溶出速率等物理性质有显著差异，影响其稳定性、生物利用度、疗效等[1]。 • 研究药物多晶型具有重要的理论意义和应用价值

  4. 药物多晶型研究常采用的分析手段 热载台显微镜检查法、热分析法（差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法）、比色法、红外分光光度法、溶解度测定法、密度测定法、X-射线粉末衍射法、X-射线单晶衍射法等以及上述技术的联用[1]。 研究过程中应同时采用多种方法对多晶型进行研究以保证分析结果的可靠性。

  5. 药物头孢呋辛酯 制备： 肌体内：

  6. 头孢呋辛酯存在(R,R,R)和(R,R,S)两种非对映异构体，两种异构体的生理活性不同[2]。头孢呋辛酯存在(R,R,R)和(R,R,S)两种非对映异构体，两种异构体的生理活性不同[2]。 • 目前市面上销售的都是无定形的头孢呋辛酯两种异构体的混合物mR/(mR+mS) =48 %，其生物利用度只有50 % [2]。 • 头孢呋辛酯还存在同质多晶现象。

  7. 国内外研究现状 • 国内有文献[3]报道，采用红外光谱、X-射线粉末衍射、差示热分析等方法以头孢呋辛酯两种异构体的混合物为原料进行多晶型分析，并将得到的两种不同的结晶物质定义为α、β晶型 。 • 国外亦有专利[2]报道，对纯度为93 %的头孢呋辛酯(R,R,R)异构体进行研究，发现其存在含半个结晶水和不含结晶水两种晶型。这两种晶型的生物利用度不同。

  8. 工作设想 实现头孢呋辛酯(R,R,R)和(R,R,S)两种非对映异构体的快速简便分离，并研究单一异构体的同质多晶现象以提高其生物利用度 。

  9. 头孢呋辛酯非对映异构体的分离 原料：市售的无定形头孢呋辛酯（R,R,R）和（R,R,S）非对映异构体混合物 • 分步结晶法 表1 分步结晶法的HPLC分析结果 1#：一次结晶头孢呋辛酯混合物过滤得母液和晶体； 2#：将1＃中得到的晶体再次结晶

  10. 多次溶解法 表2 多次溶解法的HPLC分析结果 1#：用甲醇/丙酮直接溶解头孢呋辛酯混合物过滤得母液和不溶的固体； 2#：用甲醇/丙酮溶解1＃中不溶的固体

  11. 上述两种方法得到的(R,R,S)异构体的XRD图 ，结果显示无定形的头孢呋辛酯混合物经溶剂处理后得到的固体是结晶型的(R,R,S)异构体。

  12. (R,R,S)异构体的表征及头孢呋辛酯多晶型的研究(R,R,S)异构体的表征及头孢呋辛酯多晶型的研究 采用了TGA-FTIR、DSC、XRD、IR四种分析手段 TGA-FTIR：

  13. DSC： (R,R,S)异构体的DSC图 文献[3]上头孢呋辛酯β晶型的 差示热分析图 结晶型(R,R,S)异构体的熔点210 ºC，与文献[3]报道的β晶型头孢呋辛酯的熔点205 ºC接近。

  14. XRD： (R,R,S)异构体XRD图 文献[3]上头孢呋辛酯β晶型 XRD图

  15. IR (R,R,S)异构体IR图 文献[3]上头孢呋辛酯β晶型IR图 • 通过上述四种分析手段检测，表明文献[3]报道的头孢呋辛酯β晶型实际上是结晶型的(R,R,S)异构体。

  16. 无定形的头孢呋辛酯非对映异构体混合物在水-丙酮-乙醇体系中搅拌24 h析出的固体经X-射线粉末衍射分析

  17. 其与文献值[3]比较，却发现其与文献[12]上的α晶型很相似 。 析出的固体经HPLC分析 mR:mS=0.76 :1 析出固体(左)和文献[3]上α晶型(右)的X-射线粉末衍射图

  18. 表3 析出固体和文献[3]报道α晶型的XRD的八强线比较 1*：析出的固体 2*：文献报道的头孢呋辛酯α晶型 • 文献[3]报道的α晶型亦不是严格意义上头孢呋辛酯同质多晶的一种，而可能是含有不同非对映异构体的混合物。

  19. 本工作采用简便的方法实现了对头孢呋辛酯的非对映异构混合物的分离，首次对纯的（R,R,S）异构体进行系统的表征，并发现文献[3]报道的头孢呋辛酯α、β晶型均不是严格定义的头孢呋辛酯的同质多晶。经TGA-FTIR、DSC、IR、XRD四种方法检测后可知文献[3]报道的头孢呋辛酯β晶型就是结晶型的(R,R,S)异构体,而α晶型则可能是两种异构体不同含量的混合物。本工作采用简便的方法实现了对头孢呋辛酯的非对映异构混合物的分离，首次对纯的（R,R,S）异构体进行系统的表征，并发现文献[3]报道的头孢呋辛酯α、β晶型均不是严格定义的头孢呋辛酯的同质多晶。经TGA-FTIR、DSC、IR、XRD四种方法检测后可知文献[3]报道的头孢呋辛酯β晶型就是结晶型的(R,R,S)异构体,而α晶型则可能是两种异构体不同含量的混合物。

  20. 参考文献 [1]Threlfall, T. L. Analysis of organic polymorphs. Analyst [J] (Cambridge, U.K.),1995,120(10) : 2435 [2]Mosker, G. L.; Mullen, M. V. R-cefuroxime axetil. US: 5,063,224, 1991 [3]李振华，平其能，朱颖，柯学，王海燕，黄艳，头孢呋辛酯的多晶型研究，中国药科大学学报，1997，28（1），23-27

  21. 致 谢 本论文是在导师蔡继文教授的悉心指导下完成的。在此谨对蔡老师在学习、生活和工作上给予我的教诲和帮助表示衷心的感谢！ 其次，感谢郑传奇师兄给予我大量的帮助 ！ 同时，感谢化学与化学工程学院创新实验基金的资助！

  22. THANK YOU !

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