התגובה החיסונית התאית

1. התגובה החיסונית התאית

2. המנגנונים העיקריים של מערכת החיסון הספציפית: • המרכיב ההומוראלי: לימפוציטים מסוג B • נוגדנים ומולקולות שונות • המרכיב התאי: לימפוציטים מסוג T • תאי T Cytotoxic CD8 • תגובת רגישות יתר מושהית Delayed-Type Hypersensitivity response(DTH)

3. התגובה החיסונית ההומוראלית הומוראלית = נוזלי הגוף מקנה הגנה בעיקר מפני פתוגנים חוץ-תאיים, אשר גדלים ומתרבים מחוץ לתאי המאכסן, בנוזלי הגוף. מרכיב עיקרי של התגובה הינם הנוגדנים - חלבונים המופרשים על ידי תאי הפלסמה שמוצאם בהתמיינות לימפוציטים מסוג .B

4. התגובה החיסונית התאית החסינות התאית מספקת הגנה בעיקר מפני פתוגנים תוך-תאיים. הם פועלים כנגד מיקרואורגניזמים אשר פולשים לתוך תאי המאכסן ומתרבים בתוכם, כגון וירוסים, חיידקים תוך-תאיים, וטפילים למיניהם. הזרוע התאית פועלת גם לחיסול תאים סרטנייםותאים שמקורם ברקמת שתל זרה. תפקיד מרכזי נוסף של הזרוע התאית הוא להפעיל ולווסת את התגובה ההומוראלית, ובפרט לשפעל לימפוציטים מסוג B שבאו במגע עם אנטיגן.

6. לימפוציטים T • מקורם במח העצם, הם מתפתחים בתימוס ללימפוציטים T בשלים • תהליך ההתמיינות בתימוס רב שלבי. בתהליך חלה התפצלות לשבטים ועמה נרכשת יכולת האבחנה בין עצמי לזר • לימפוציטים T הבשלים עוזבים את התימוס ומופצים דרך מחזור הדם ומערכת הלימפה • שני סוגים עיקריים של לימפוציטים T אשר נבדלים פנוטיפית ע"י מולקולה ע"פ השטח שלהם: • ) Cytotoxic Tcells(Tc - מציגים מולקולת CD8 ע"פ התא • T Helper cells ((Th - מציגים מולקולת CD4 ע"פ התא

7. לימפוציטים T • Tc הורגים: בעלי תפקיד עיקרי בהרג תאים זרים • Th עוזרים: תפקידם בעיקר לעזור בהרג אנטיגנים: • לתאי Tc • לנוגדנים • לתגובת רגישות יתר מושהית • Tמדכאים – פועלים לאחר התגברות המערכת החיסונית על הפתוגן • T זיכרון - פועלים מיידית, כאשר אותם פתוגנים פולשים פעם נוספת לגוף

8. לימפוציטים T • זיהוי אנטיגנים ע"י תאי T מתבצע באמצעות T cell Receptor-TcR • TcR מורכב משתי שרשראות גליקופרוטאין α ו β • השרשראות מכילות אתרים בעלי יכולת השתנות מבנית אשר יוצרים אתרי קישור לאנטיגן • ה- TcR ע"פ תאי T קשורים למולקולות סיגנלים תוך תאיים הנקראים CD3 • CD3 מפעילה מסלולים תוך תאיים ברגע ש- TcR מזהה אנטיגן

9. לימפוציטים T • תאי T שונים יכירו אנטיגנים שונים כי יש להם TcR עם אתרי קישור שונים • כל תא T יכיל רק TcR אחד ספציפי • תאי T אינם מכירים אנטיגנים חופשיים בסרום • תאי T מזהים אנטיגנים הקשורים למולקולות ע"פ תאים שנקראות MHC- Major Histocompatibility Complex

10. מולקולות MHC מול' MHC נמצאות ע"פ תאים שנקראים Antigen- Presenting Cells (APC) פפטיד אנטיגני מתחבר למול' MHC הקומפלקס MHC והפפטיד האנטיגני מתחברים ל- TcR שנמצא ע"פ הלימפוציט

11. MHC – Major Histocompatibility Complex אתרים גנטיים הנקראים יחד המכלול העיקרי של תואם הרקמות. קיימים כ-200 גני MHC המקודדים לחלבונים. תפקידם של חלבוני ה-MHC הוא להתחבר לחלבונים אחרים המצויים בתא ולהציגם לראווה על-פני ממברנת התא. מטרתו של תהליך זה הוא להציג חלבונים שמקורם זר ללימפוציטים מסוג T.

12. MHC הצגת הפפטידים האנטיגנים ע"י MHC: הפפטידים האנטיגניים מפורקים בתוך התא ונקשרים באופן תוך תאיל-MHC בהמשך מולקולות MHC מציגות אותם ע"פ שטח התא אנטיגנים אנדוגים (תוך תאיים) מוצגים ע"י MHC I אנטיגנים אקסוגנים (חוץ תאיים) מוצגים ע"י MHC II

13. מולקולות MHC I • קב' מולקולות המציגות אנטיגנים אנדוגנים (לדוג' אנטיגן של נגיף שהדביק תא) בפני תאי Tc שפועלים לחיסול התא הנגוע • מופיעים ע"פ כל סוגי התאים בגוף • כמותם שונה מתא לתא • המול' הן גליקופרוטאינים חוצי ממברנה • המול' מורכבות מ- 2 שרשרות פוליפפטידיות: כבדה וקצרה • הפולימורפיזם העשיר מתבטא ב-2 מתחמים חיצוניים בשרשרת הכבדה. אזורים אלו כוללים הן את האתרים שקושרים את האנטיגן והן את האתרים שנקשרים לקולטן של תאי T

14. Figure 1-28 מולקולות MHC I

15. מולקולות MHC I

16. מולקולות MHC II • מעורבות בהצגת אנטיגן בפני תאי Th • מתבטאות ע"פ לימפוציטים B, מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים הנמצאים באיברים לימפואידים, תאי לנגרהס הנמצאים בעור, ותאי T מופעלים. • ממלאות תפקיד מפתח בבקרה של תגובת החיסון • האנטיגנים המוצגים הינם אנטיגנים אקזוגנים, התא המציג בולע את החלבון הזר (פאגוציטוזה), מפרק אותו ומציג לתאי העזר את תוצרי הפירוק יחד עם MHC II. • מבנה המול' אחיד ושונה מקב'I . מול' MHC II מורכבות מ-2 שרשרות גליקופרוטאיניות ששתיהן חוצות את הממברנה של התא המציג.

17. Figure 1-29 part 1 of 2 מולקולות MHC II

18. מולקולות MHC II

19. מולקולות MHC II

20. MHC חלבוני ה-MHC אינם מציגים על-גבי הממברנה רק חלבונים ממקור זר, אלא גם חלבונים של הגוף עצמו חלבונים עצמיים. התגובה החיסונית אינה מתעוררת כל עוד מולקולות ה-MHC מציגות רק מרכיבים עצמיים. מנגנון זה פועל כמעט תמיד, אך כשהוא משתבש נגרמת מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף תוקפת את תאי הגוף עצמו. בבני אדם קיים מגוון גנטי בחלבוני MHC אשר נקרא Human Leukocyte Antigen - HLA

21. MHC

22. MHC • פרט בודד יכול להדבק על ידי מגוון פתוגנים רחב, חלבונים שאין להם רצף פפטידי משותף. • לפיכך כל MHC באדם צריך להיות מסוגל לקשור בצורה יציבה מבנים שונים של פפטידים! • מצב זה שונה באופן ניכר מהאופי והפונקציה של מרבית הרצפטורים. רצפטורים בדרך כלל הם ספציפיים וקושרים רק סוג פפטידים מסוים.

23. MHC • פפטידים נקשרים למולקולות ה -MHC כחלק אינטגראלי מהמולקולה עצמה. המולקולה אינה יציבה ללא קישור פפטיד.

24. דוגמה לאנטיגנים של תואם הרקמות

25. תגובות אימוניות מתווכות תאים • תגובה אימונית כנגד פתוגנים תוך תאיים: • פתוגנים תוך תאיים: חיידקים, וירוסים, פטריות או protozoa • נוגדנים בד"כ אינם יעילים • שני סוגי תגובה כנגד פתוגנים תוך תאיים: • Cytotoxic T cells – CD8(Tc) • תגובת רגישות יתר מושהית- DTH • תגובות אלו אינן מתווכות ע"י נוגדנים, ולכן הן נקראות תגובות אימוניות מתווכות תאים

26. Cyotoxic T Cells- CD8 • תאי CD8 מזהים פפטידים אנטיגנים שהוצגו על ידי MHC I ע"פ השטח של התא • תאי CD8 מתחילים להתרבות ולהתמיין לאחר המפגש הראשון שלהם עם הקומפלקס MHC I-פפטיד אנטיגני ולהפוך ל- Tc • Tc יכולים להרוג את התאים שמציגים ע"פ התא שלהם את הקומפלקס האנטיגני MHC I

27. רגישות יתר מושהית (Delayed-Type Hypersensitivity) • DTHנוצרת לעתים קרובות כנגד פתוגנים שחיים בתוך המקרופאגים עצמם • לא כל הפתוגנים אשר משרים תגובת רגישות יתר מושהית חיים בתוך מקרופאגים והרבה חיים בתוך תאים מסוגים אחרים

28. רגישות יתר מושהית (Delayed-Type Hypersensitivity) • מטרות: • גיוס מונוציטים לאתר של הזיהום • להשאיר מונוציטים ומקרופאגים באזור הזיהום • להפעיל את המקרופאגים להרוג את הפתוגנים התוך תאיים • הפעולות הנ"ל כולן מתווכות ע"י תאי CD4 אשר חייבים להיות מופעלים על מנת שיהיו Th כמו בכל תגובה אימונית ספציפית

29. רגישות יתר מושהית (Delayed-type hypersensitivity) נטרול פתוגנים ע"י DTH • הסיבה העיקרית לשפעול מקרופאגים היא להגדיל את היכולת שלהם להרוג פתוגנים שכבר נבלעו • במקרופאגים משופעלים יש רמות גבוהות של תחמוצת החנקן ורדיקלים חמצניים והפרשה גבוהה יותר של אנזימים פרוטאוליטים • פתוגנים שיכלו להימנע מהרג ע"י מקרופאגים פחות פעילים, הם רגישים יותר עכשיו להרג ע"י מקרופאגים משופעלים

30. שלבים עיקריים בתגובת חיסון • הכרת האנטיגן על-ידי תאי החיסון – האנטיגן הזר מזוהה ע"י תאי B ותאי T הנושאים קולטנים כנגדו. • הפעלת תאי החיסון באמצעות גורמי תקשורת – ציטוקינים המופרשים מתאי T (וגם מתאים אחרים) פועלים על תאי מערכת החיסון שקשרו אנטיגן. • פעולת המנגנונים האפקטורים – נוגדנים, מאקרופגים, תאי Tc, ו- NK הפועלים בהרס האנטיגן ובסילוקו מהגוף.

31. ציטוקינים הפעלת תגובה חיסונית אפקטיבית, המשלבת תאים ומרכיבים רבים ושונים, מצריכה תיאום מורכב בין מערכת החיסון המולדת למערכת הנרכשת, ובין הזרוע ההומוראלית לזרוע התאית. תיאום זה מתבצע בעיקר בידי קבוצה של חלבונים המכונים ציטוקינים. הציטוקינים הם חלבונים או גליקופרוטאנים המופרשים על ידי תאי הדם הלבנים ותאים אחרים בגוף בתגובה לגירויים שונים.

32. ציטוקינים הציטוקינים משמשים כמעין שליחים המעבירים מסרים בין התאים השונים של מערכת החיסון וכן בין מערכת החיסון ליתר תאי הגוף. בכך הם מסייעים לויסות התגובה החיסונית ולהסדרתה. מערכת החיסון המולדת מעוררת ומכווינה את תגובת מערכת החיסון הנרכשת בעיקר על ידי הפרשת ציטוקינים מתאימים והצגת אנטיגנים לתאי Th.

33. משפחות הציטוקינים אינטרלויקינים Colony stimulating factors אינטרפירונים Tumor necrosis factors כימוקינים

34. TNF- a מתווך דלקתי – הרחבת כלי דם, הגברת החדירות, העלאת ביטוי מולקולות הדבקה והפעלת קרישה מקומית. ובכך מעורר הגעת ניוטרופילים מקרופאגים ותאים נוספים לאזור הדלקת.

35. פעולת מערכת החיסון - סכימה

36. פעולת מערכת החיסון - סכימה

37. השלבים העיקריים של הפעלת המערכת החיסונית זיהוי אנטיגנים לא עצמיים הפעלת המערכות החיסונית (ע"י תאי T עזר) התמיינות והתרבות התאים הייחודיים כנגד האנטיגן – רובם תאי ביצוע (תאי B מייצרי נוגדנים ייחודיים ותאי T הרג) וחלק תאי זיכרון הפעלת תאי הביצוע - תאי B מייצרי נוגדנים ייחודיים ותאי T הרג עצירת התגובה החיסונית (באמצעות תאי T עזר מדכאים) בגוף נשארים תאי זיכרון ייחודיים מהסוגים השונים (תאי B ותאי T)

38. סיכום השוואה בין המערכת המולדת למערכת הנרכשת המערכת המולדת • תגובה ראשונית לאנטיגן • בשלב שני, משמשת להפעלת המערכת הנרכשת. • בשלב שלישי, מגויסת לעזור למערכת הנרכשת בהשמדה סופית של הפולשים.

39. המערכת המולדת • מצויה מרגע הלידה • אינה ספציפית לאנטיגן • אינה מוגברת עקב חשיפה חוזרת לאותו אנטיגן • חסרת זיכרון • משתמשת במרכיבים תאיים והומוראלים חסרת השפעה ואינה יעילה ללא המערכת הנרכשת

40. המערכת הנרכשת • מעוררת תגובה ספציפית כנגד אנטיגן • מערכת נרכשת, מתגברת ומשתכללת תוך החשיפה לפתוגנים • בעלת זיכרון חיסוני - ניתנת להגברה על ידי חשיפה שנייה • משתמשת במרכיבים תאיים והומוראליים חסרת השפעה ואינה יעילה ללא המערכת המולדת שתי התגובות תלויות זו בזו

41. Figure 2-1

42. הפעילות המשולבת של שתי המערכות • פתוגן A חודר, גורם להפעלת המערכת המולדת. • ברוב המקרים ישנה השמדה של הפולשים תוך זמן קצר ולא מתפתחת מחלה. • במקרים אלו התגובה אינה מובילה להפעלת המערכת הנרכשת ולפיכך לא מתפתח בעקבותיה זיכרון חיסוני. • במידה ולא, מתפתחת מחלה והמערכת הנרכשת מופעלת. לאחר פעילות משולבת – מתחילה החלמה, ונשאר זיכרון חיסוני. • במידה וחודר שוב אותו פתוגן, מופעלת המערכת הנרכשת מתוך הזיכרון החיסוני, מתפתחת מהר מאוד עם זמן המתנה קצר ביותר (בדרך כלל כבר לא תתפתח כלל מחלה).

43. התעוררות התגובה החיסונית: פתוגן מצליח לחדור דרך המחסומים הטבעיים המערכת המולדת נכנסת לפעולה, יש מעורבות תאית והומורלית. בלענות, הפרשת ציטוקינים וכמוקינים, דלקת, הפעלת המשלים, אופסוניזציה ופאגוציטוזה. תנועה לבלוטת לימפה מקומית, והצגת אנטיגן למערכת הנרכשת. תגובה נרכשת: תגובה תאית והומוראלית, נוגדנים, ציטוקינים, תאי T עוזרים והורגים. בלענות מוגברת דרך הנוגדנים ובעקבות הפעלה של מקרופאגים על ידי תאי ה- T העוזרים.