puberteitstoornissen

1. puberteitstoornissen Prof dr Jean De Schepper Adolescenten Endocrinologie UZ Brussel

2. Indeling puberteitstoornissen • Aanvang: vervroegde/verlate puberteit • Tempo: versnelde/vertraagde/gestopte • Sequentie: premature menarche/primaire amenorroe/premature pubarche/premature telarche/prepubertaire gynecomastie • Omvang /Symmetrie : micropenis - cliteromegalie – asymmetrische borstontwikkeling - asymmetrische testisgroei

3. Normale timing

5. Alarmtekens bij het meisje • Adoptie uit buitenland • M2 < 6 jaar • Menarche bij minimale borstontwikkeling (B2, B3) Virilisatietekens • Virilisatietekens • Neurologische /oftalmologische klachten • Ondervoeding • Neurologische /oftalmologische klachten • Geen menarche 5 jaar na B2

6. Alarmtekens bij de jongen • G2< 6 jaar • Penisgroei zonder testisvergroting • Unilaterale testisvergroting • Neurologische /oftalmologische klachten • Orchidopexie • Anosmie • Neurologische /oftalmologische klachten • Geen volwassen testisvolume 4 jaar na G2

7. Vervroegde puberteit titel

8. Vervroegde puberteit : definitie • Puberteitsontwikkeling voor het 8e jaar bij het meisje en voor het 9e jaar bij de jongen • Testisvergroting ( ≥ 2.5cm/4ml) en penisvergroting bij de jongen • Borstklieropzetting en groeiversnelling bij het meisje

9. Vervroegde puberteit : algemeen • Vooral bij meisjes voorkomend (5x frequenter) • Eerder zeldzame pathologie- meestal van centrale oorsprong: vervroegde re-activatie van de pulsatiele GnRH afscheiding • Centrale pubertas praecox : meestal idiopathisch bij het meisje; hersentumor bij de jongen in 50% • Basale hormonologie niet betrouwbaar in diagnostiek: de GnRH test maakt het verschil tussen een centrale en een pseudo pubertas praecox

10. Vervroegde puberteit : klinische indeling • Volledig klinisch tableau met versnelde groei en botmaturatie en toegenomen seksuele steroïden • Echte pubertas praecox • Pseudo-pubertas praecox • Onvolledig klinisch tableau met geen versnelde groei en botmaturatie en geen toegenomen seksuele steroïden • Premature telarche • Premature pubarche

11. Pubertas praecox: etiologische indeling • Echte (centrale) pubertas praecox: gonadotrofine afhankelijk steeds vergroting van testis/ovaria steeds iso-seksuele ontwikkeling GnRH test: toegenomen LH/FSH • Pseudo-pubertas praecox: niet-gonadotrofine afhankelijk geen belangrijke vergroting van testis/ovaria iso/hetero-seksuele ontwikkeling GnRH test: onderdrukte LH en FSH respons

12. Echte Pubertas praecox:oorzaken • GnRH gereguleerde gonadotrofine afscheiding • Idiopatisch (soms familiaal, bij adoptiekinderen) • Hersentumoren thv hypothalamus/pinealisklier (glioma/hamartoma) • Congenitale hersenafwijking (arachnoidale cyste,hydrocefalie) • Post infectie/trauma/chirurgie/radiotherapie van de hersenen • Niet-GnRH gereguleerde gonadotrofine (hCG) afscheiding • Teratoma/germinoma (hersenen/mediastinum) • Hepatoblastoma

13. Centrale pubertas praecox

14. Pseudo-Pubertas praecox:oorzaken • Endogene seksuele steroïden afscheiding • Gonadale tumoren (granulosacel/Leidigcel tumor) • Ovariële cyste • Testotoxicose (LH receptor genmutatie) • McCune Albright syndroom (activerende Gsα1genmutatie) • Bijniertumoren (androgeen/oestrogeen producerende) • Late vorm van congenitale bijnierschorshyperplasie (geeft virilisatietekens bij het meisje) • Hypothyroidie (TSH stimulatie van de FSH receptor) • Exogene seksuele steroïden toediening • Hormoonpreparaten (oraal/dermaal)

15. Congenitale bijnierhyperplasie

16. Mc Cune Albright syndrome

17. Premature telarche • Geïsoleerde borstontwikkeling – vaak rond 1-3 jaar of 6-8 jaar • Normale groeisnelheid en botmaturatie • Folliculaire cysten op echografie; verhoogde FSH/LH respons bij GnRH test • Meestal spontane regressie rond 3 jaar bij start op zuigelingen-peuterleeftijd • Soms overgang naar vroeg-normale puberteit bij aanvang rond 6-8 jaar.

18. Premature telarche

19. Premature pubarche • Geïsoleerd voorkomen van pubisbeharing • Soms geassocieerd met acné, vettige huid en hoofdhaar, zweetgeur en lichte botmaturatie voorsprong (=versnelde adrenarche) • Meer bij dysmatuur of prematuur geboren kinderen voorkomend • Vaak voorloper van het polycystisch ovaria syndroom bij de vrouw / vroegtijdige kaalheid bij man

20. Premature pubarche

21. Premature menarche • Zeer zeldzaam • Normale gonadotrofines-seksuele steroïden • Vaak spontane regressie • Te onderscheiden van recidiverende ovariële cysten(McCune Albright syndroom)

22. Prepubertaire gynecomastie • Zeldzaam • Normale gonadotrofines-seksuele steroïden • Te onderscheiden van oestrogeenproducerende tumor – verhoogde aromatase activiteit

23. Prepubertaire gynecomastie titel

24. Differentiële diagnostiek Te vroege borstontwikkeling: • Adipomastie • Onderliggend gezwel of misvorming bv. hemangioom, Te vroege testesontwikkeling: • Bilaterale hydrocoele • Macro-orchidisme (Fragiel X syndroom)

25. Te vroege borst/testesontwikkeling : anamnese • Leeftijd van menarche en puberteitsaanvang bij ouders en grootouders • Adoptie uit buitenland ( Meisjes uit India, Ethiopië) • Voorgeschiedenis van hersenaantasting (meningitis,hydrocefalie, bestraling) • Medicatiegebruik (ook bij ouders : testosteronegel bij vader) • Geassocieerde tekens van puberteit : groeiversnelling-pubisbeharing-zweetgeur- emotioneler gedrag bij beide geslachten en leucorhee bij meisje - erecties bij jongen • Systeemanamnese ( versnelde gewichtstoename, hoofdpijn, visusklachten)

26. Te vroege borst/testesontwikkeling: lichamelijk onderzoek • Gestalte, gewicht • Bloeddruk/polsslag • Pubis/okselbeharing • Tepel- en areolavergroting/verkleuring bij meisje • Penisontwikkeling/ testisverharding bij jongen • Café-au-lait vlekken • Schildkliervergroting • Buikmassa

27. Te vroege borst/testesontwikkeling :bijkomende onderzoeken • Opstellen en interpretatie van de groeicurve • Radiografie van de li hand en pols • Ochtend Hormoonbepalingen van LH,FSH,estradiol,DHEAS,17-OH progesterone, IGF-1,TSH,FT4,PRL • GnRH test • Echografie van het kleine bekken • MRI hersenen bij centrale pubertas praecox

30. Gevolgen van pubertas praecox • Gedragsproblemen ( sociale isolatie, depressie) • Kleine volwassen eindgestalte • Lichaamsdysproportie ( korte ledematen) • Risico op seksueel misbruik & tienerzwangerschap van het meisje • Verhoogd risico op borstkanker bij het meisje

31. Frequente oorzaken van vervroegde borstontwikkeling • Premature telarche • Idiopathisch centralepubertas preacox (vaak familiaal gebonden) • Centrale pubertas praecox na adoptie • Hydrocefalie • Hamartoom tuber cinereum

32. Frequente oorzaken van vervroegde testesontwikkeling • Idiopathisch centrale pubertas praecox • Hypothalamisch tumor ( astrocystoom, germinoom, opticus glioom) • Hamartoom tuber cinereum • Centrale pubertas praecox na laattijdige diagnose van congenitale bijnierschorshyperplasie • Hydrocefalie, arachnoidale cyste

33. Pubertas praecox:behandeling • Centrale werking GnRH analogen (Decapeptyl SR IM/10-12weken) • Perifere werking Anti-oestrogenen Anti-androgenen Aromatase blokkers

34. Verlate puberteit

35. Verlate puberteit:definitie • Afwezige puberteitsontwikkeling op 13,5 jaar bij het meisje en 14 jaar bij de jongen • Testisvergroting (≥ 2.5cm/3ml) en penisvergroting bij de jongen • Borstklieropzetting en groeiversnelling bij het meisje

36. Verlate puberteit: algemeen • Tamelijk frequente pathologie in vergelijking met vervroegde puberteit • Vooral bij jongens voorkomend; meestal geassocieerd met een constitutioneel vertraagde lengtegroei of in het kader van een chronische ziekte • Meestal van centrale oorsprong: verlate re-activatie van de GnRH afscheiding. In sommige gevallen aangeboren stoornis in de GnRH afscheiding (associatie met micropenis/cryptorchidie) • Als gonadale pathologie : bij de jongen associatie met gynecomastie bij het meisje associatie met opvliegers • Diagnostiek door basale gonadotrofine gehaltes igv botmaturatie van 12-13 jaar : differentiatie tussen hypothalame/hypofysaire (lage gonadotrofines) en gonadale oorzaak (hoge gonadotrofines).

37. Pubertas tarda : oorzaken • Hypothalamisch/hypofysaire pathologie ( hypogonadotroop hypogonadisme) - Transitoir - Permanent • Gonadale pathologie ( hypergonadotroop hypogonadisme)

38. Transitoir hypogonadotroop hypogonadisme : oorzaken - constitutioneel - chronische ziekte (mucoviscidose, coeliakie, ziekte van Crohn,…) - intense sportbeoefening - ondervoeding (anorexia nervosa) - endocriene stoornis (hypothyroidie,hyperprolactinemie, hyperandrogenemie, hypercorticisme (endo-exogeen))

39. Permanent hypogonadotroop hypogonadisme : oorzaken • Aangeboren : stoornis in de aanleg GnRH neuronen/gonadotrope cellen -Kallmann syndroom : associatie met anosmie -Septo-optische dysplasie : associatie met visusstoornis stoornis in de GnRH of gonadotrofine aanmaak of secretie -Idiopatisch -GnRHR-gendefect -LH gendefect bij de man, FSH gendefect bij de vrouw -Dax-1 gen defect : associatie met bijnierschorshypoplasie -GPR54 gen en kisspeptide gen defect -Genetische syndromen (Prader-Willi, CHARGE) • Verworven : -tumoren (craniopharyngeoma;glioma, prolactinoma) -hemochromatose,sarcoidose,histiocytose -na bestraling,trauma,chirurgie vd hersenen

40. CHARGE syndroom

41. Hypergonadotroop hypogonadisme : oorzaken • Jongen: aangeboren: - Anorchie/ test.dysgenesie (46XY/45X0) verworven: - Testisatrofie na orchidopexie, na bestraling,chemotherapie, infectie(bof) • Meisje : aangeboren: - Turner syndroom (45X0) - Ovariële dysgenesie ( 46XX, vaak autos.recessief; 46XY, vaak tgv SRY genmutatie) - Enzymstoornis in de estradiolsynthese - Prematuur ovarieel falen (POF gen) - Genetisch syndroom verworven: - Na chirurgie,chemotherapie en/of bestraling - Auto-immuun

42. Constitutioneel verlate puberteit • Meest frequente oorzaak van verlate puberteit bij de jongen • Familiale geschiedenis van verlate puberteit; negatieve systeemanamnese (uitsluitingsdiagnose) • Geassocieerde vertraagde groei en verlate botmaturatie (< 13 jaar) • Kortdurige behandeling met testosterone (vb Sustanon 100mg IM per maand ( 3-6 maanden) verantwoord igv psychologische weerslag • Testesvergroting na stop van de behandeling steeds na te gaan (diagnose van een permanent hypogonadisme)

43. Uitblijven van borst/testesontwikkeling:anamnese • leeftijd menarche/groeispurt bij ouders/ andere kinderen • a(hyp)osmie /steriliteit bij verwanten • aangeboren hersenafwijkingen, unieke nier • voorgeschiedenis van orchidopexie, schisiscorrectie • voorgeschiedenis van hersenaantasting (meningitis,hydrocefalie, bestraling) • gekende chronische ziekte

44. Uitblijven van borst/testesontwikkeling:anamnese • competitie sport, ballet • lengtegroei • gewichtstoename • voedinginname • reukvermogen • hoofdpijn, visusklachten • galactorhee

45. Uitblijven van borst/testesontwikkeling fysiek onderzoek • Gestalte, gewicht • Bloeddruk, polsslag • Dysmorphisme • Voedingsstatus : onderhuidse vetlaag • Pubisbeharing • Tepelverlies • Schildkliervergroting • Cryptorchidie

46. Uitblijven van borst/testesontwikkeling bijkomende onderzoeken • Opstellen en interpretatie van de groeicurve • Radiografie van de li hand en pols (botleeftijdbepaling) • Screenend bloed en urine onderzoek naar systeemziekte en malabsorptie • Ochtendhormoondosages: LH,FSH,E2,T TSH,FT4, PRL,IGF-1,DHEAS • GnRHanaloog test bij lage LH,FSH waardes • Karyotypering bij hoge LH,FSH waardes

48. Frequente oorzaken van uitblijven borstontwikkeling • Constitutioneel verlate groei en puberteit • Intensief sporten • Anorexia nervosa • Turner syndroom • Primair ovarieel falen • Aangeboren gonadotrofine tekort

49. Frequente oorzaken van uitblijven van testesontwikkeling • Constitutioneel verlate groei en puberteit • Aangeboren gonadotrofine tekort (idiopatisch, Kallmann syndroom) • Ziekte van Crohn • Gonadaal falen na bilaterale orchidopexie

50. Gevolgen van pubertas tarda • Mindere spierontwikkeling & sportprestaties • Psychologisch ongemak ( isolatie, gering zelfbeeld) • Abdominale vetopstapeling • Blijvende lichaamsdysproportie (eunuchoide lichaamsbouw) • Onvoldoende botmineralisatie