ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ

1. ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ Доц др Предраг Ђурђевић Центар за хематологију, КЦ Крагујевац

2. ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ Примена антинеопластичне терапије доводи до бројних нежељених ефеката. Неутропенија представља најчешћи хематолошки нежељени ефекат. Степен и дужина трајања неутропеније повећавају склоност ка инфекцијама. Инфекције су и данас водећи узрок морбидитета и морталитета болесника који се лече антинеопластичном терапијом. Испољавање инфекције код неутропеничних болесника може бити различито, баш због поремећеног антиинфламаторног одговора. Често је неутропенија праћена моноцитопенијом и лимфоцитопенијом, чиме се још више повећава склоност ка инфекцијама.

3. ТЕРАПИЈА НЕУТРОПЕНИЈЕ ПОСЛЕ ХЕМИОТЕРАПИЈЕ Хемиотерапија Неутропенија Фебрилна неутропенија

4. Бројна питања Да ли сваку неутропенију треба лечити? Где лечити болесника са неутропенијом? Чиме лечити болесника са неутропенијом? Колико дуго лечити болесника са неутропенијом? ......

5. Афебрилне неутропеније–профилактичка терапија Бројне студије су показале да профилактичка примена антибиотика у афебрилних неутропеничних болесника смањује учесталост фебрилних епизода и инфективних болести. Раније су се користили антибиотици широког спектра дејства. Данас се у појединим центрима користе триметоприм-сулфaметоксазол и хинолони. Хоспитализација НАЈЧЕШЋЕ није потребна.

6. Афебрилне неутропеније–профилактичка терапија Још увек нема консензуса о профилактичкој примени триметоприм-сулфaметоксазола и хинолона за све афебрилне неутропеничне болеснике. Триметоприм-сулфaметоксазол се примењује као профилактичка терапија код свих болесника са ризикомза Pneumocystis carinii pneumonitis. Профилактичка примена ванкомицина се не препоручује због развоја резистенције. Профилактичка примена флуконазола или итраконазола и антивирусних лекова (ацикловир или ганцикловир) се примењује код афебрилних неутропеничних болесника који се припремају за алогену трансплантацију МЋХ.

7. Терапијаафебрилне неутропеније Афебрилни неутропенични болесници који показују знаке и симптоме инфекције се лече на исти начин као и фебрилни болесници – применом емпиријске антибиотске терапије.

8. ФЕБРИЛНА НЕУТРОПЕНИЈА 1. Једнократни пораст телесне температуре преко 38,30C или телесна температура већа од 380C која траје дуже од једног сата 2. Број неутрофила мањи од 0,5 x 109/l или мањи од 1 x 109/l али са предикцијом пада на мање од 0,5 x 109/l 1 + 2 = фебрилна неутропенија

9. Фебрилна неутропенија Најчешћа потенцијално летална компликација терапије малигних болести. Јавља се код 10-20% болесника који примају хемиотерапију због солидних тумора (код хематолошких малигнитета инциденца је већа). Стопа морталитета је око 5% (код хематолошких малигнитета и до 11%).

10. Фактори предикције за настанак фебрилне неутропеније Агресивност примењене хемиотерапије 1.циклус хемиотерапије у односу на све следеће циклусе Акутна и хронична мијелоидна леукемија Степен захваћености костне сржи малигним процесом Базални број моноцита (<150/мл) Moreau M et al. 9th Symposium of Febrile Neutropenia, Valencia, Spain, 2010.

11. Узрочници инфекције код фебрилне неутропеније Gram+ бактерије чине 60-70% микробиолошкипотврђених инфекција. Учесталост Gram- инфекција у порасту (P.aeriginosa, E.coli, P.mirabillis, Klebsiella species). Неке Gram+ бактерије показују резистенцију на метцилин (осетљиве на ванкомицин, теикопланин и линезолид). Поједине Gram+ бактерије (пнеумокок, Streptococcus viridans, Staphilococcus aureus) изазивају фулминантне инфекције које су често и фаталне. Понекад постоје индолентне инфекције (коагулаза-негативни стафилокок, ванкомицин-резистентан ентерокок и др) које продужавају хоспитализацију. Гљивичне инфекције најчешће представљају суперинфекцију, а ретко примарну инфекцију (Candida species).

12. Узрочници инфекције код фебрилне неутропеније Велики проблем бактеремија Gram-бактеријама. Најчешће изазвана мултирезистентним Gram-бактеријама (Bacillus species, P.aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter species, ванкомицин-резистентни ентерококи и др). Постојање централног венског катетера и оштећење мукозних баријера погодују настанку бактеремије. Некада постоји фунгемија (candida species). Лош одговор на примењену терапију. Инфекције путем ЦВК најчешће су узроковане S.aureus-омили коагулаза негативним стафилококом. Често неопходно уклањање централног венског катетера са локалном обрадом ткива.

13. Клиничко испољавање фебрилне неутропеније Брзо ширење инфекције Честе инфекције дигестивног система (због нарушене мукозне баријере) Симптоми и знаци запаљења могу бити минимални, неопажени или одсутни (одсуство индурације, еритема и пустулизације код инфекције коже, менинигитис без плеиоцитозе, уринарна инфекција без пиурије идр). Често постоји само бол у захваћеном ткиву или органу (периодонцијум, ждрело, једњак, анус и др).

14. Дијагноза Детаљан физикални преглед ККС Биохемијски параметри – уреа, креатинин, трансминазе и др. Хемокултура (обавезна ако постоји ЦВК). Брис носа, ждрела, коже, ока, перианални брис су корисни ако је инфекција присутна у овим ткивима. Уринокултура је индикована ако постоје знаци и симптоми инфекције уринарног тракта, уринарни катетер или абнормалности урина.

15. Дијагноза Копрокултура је индикована код сумње на инфекцију дигестивног тракта. Испитивање ликвора се препоручује само код сумње на инфекцију ЦНС-а. Аспирација или биопсија кожних хроничних лезија се врши код сумње на инфекцију атипичним микобактеријама. Радиолошке дијагностичке процедуре: – радиографија плућа - ЦТ високе резолуције - ехосонографија

16. Класификација фебрилне неутропеније Микробиолошки документована инфекција (MDI) – 36,7% Клинички документована инфекција (CDI) – без микробиолошки доказане инфекције, постоје физикални и/или радиолошки знаци инфекције (пнеумонија, целулитис, синдром сепсе и др) – 22% Фебрилност непознате етиологије (FOU) – без клинички евидентне инфекције и без микробиолошки доказане инфекције – 41,3%. Park Y et al, Leukemia Research 2010;34:294-300.

17. Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном неутропенијом MASCC (Multinational Association for Supportative Care in Cancer) score систем: Тежина болести: без симптома 5 благи симптоми 5 умерени симптоми 3 Без хипотензије 5 Без ХОБП 4 Солидни тумор и без гљивичне инфекције 4 Без дехидратације 3 Амбулантни болесници 3 Старост < 60 година 2 score> 21 je low risk score < 21 je high risk Marti FM et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Ann Oncol 2009;20:166-69.

18. Одређивање степена ризика код болесника са фебрилном неутропенијом MASCC score систем адекватнији за болеснике са солидним туморима и са лимфомима (највише има low risk болесника). За болесник са малигним хемопатијама користи се адаптиран MASCC score систем који подразумева више фактора ризика: старост, тип хематолошке болести, број леукоцита, редукција броја леукоцита, примена профилактичке антибиотске терапије, стерилизација црева, албуминурија, креатинин, ЦРП Nakagawa Y et al, J Infect Chemother 2009.

19. Брза процена ризика код болесника са фебрилном неутропенијом Време трајања неутропеније До 5 дана Низак ризик Од 6-9 дана Умерен ризик 10 и више дана висок ризик

20. Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „high risk” „low risk” oral iv Vancomycin not needed Vancomycin needed Ciprofloxacin + Amoxicillin-clavulonate monotherapy Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem) Two drugs Aminoglycoside + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem), Antipseudomonal penicillin Vancomycin + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem) ± aminoglycoside Reassess after 3-5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

21. Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „low risk” • - болесници без симптома и знакова системске инфекције • млађи од 60 година • тумор у парцијалној или комплетној ремисији • фебрилност < 390 • нормалан налаз радиографије плућа • трајање неутропеније < 7 дана • скоро нормални реузултати функције јетре и бубрега • без ХОБП и ДМ • фреквенција дисања < 24/мин • одсуство конфузије и других знакова менталног поремећаја • одсуство дехидратације • одсуство крварења • одсуство претходне гљивичне инфекције • без антифунгалне терапије у последњих 6 месеци oral Ciprofloxacin + Amoxicillin-clavulonate Хоспитализација најчешће није потребна! Reassess after 3-5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

22. Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „low risk” iv Vancomycin not needed • цефепим, имипенем-циластатин и меропенем показују одличну активност према пнеумококу и S.viridans-у. • примена пиперацилин-тазобактама као монотерапија –још није потврђена кроз студије • монотерапија хинолонима – ограничена примена због профилактичке примене афебрилних неутропеничних болесника и све веће резистенције. • аминогликозиди – не препоручују се због субоптималног одговора, чак и у случају доказане сензитивности in vitro monotherapy Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem (imipenem-cilastatin or meropenem) Reassess after 3-5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

23. Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „high risk” „low risk” iv Vancomycin not needed • Примењује се код тежих клиничких форми или код • микробне резистенције. • Недостаци: • а) поједине комбинације немају активност против • неких Gram+ бактерија (цефтазидим +аминогликозид), • б) нефротоксичност • в) ототоксичност • г) хипокалијемија Two drugs Aminoglycoside + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem), Antipseudomonal penicillin Reassess after 3-5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

24. Алгоритам иницијалне терапије фебрилне неутропеније „high risk” • Индикације за примену ванкомицина као иницијалне терапије • клинички сумњиве инфекције везане за ЦВК (бактеремија, целулитис и др) • доказана инфекција са пнеумококама резистентним на пеницилин и • цефалоспорине и Staph.aureus резистентним на метицилин (MRSA) • - позитивна хемокултура на Gram + бактерије • - хипотензија или други знак кардиоваскуларних оштећења • Неки клиничари саветују примену и после високодозне хемиотерапије (Cytosar – оштећење мукоза) или сумње на инфекцију Streptococcus viridans-ом (нагли скок Т > 40C предиктор сепсе са Streptococcus viridans-ом) Vancomycin needed Vancomycin + Cefepime, Ceftazidime, Carbapenem (imipenem-cilastatin ili meropenem) ± aminoglycoside Reassess after 3-5 days Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

25. Afebrile within first 3-5 days of treatment No etiology identified Etiology identified Low risk High risk Change to: Ciprofloxacin + Amoxicillin-clavulonate Continued same antibiotics Adjust to most appropriate treatment Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

26. Разлози постојања фебрилности након 3-5 дана примене антибиотске терапије Небактеријске инфекције Резистенција узрочника бактеријска инфекције на примењене антибиотике Секундарне инфекције Низак ниво антибиотика у крви и ткивима (субдозираност) Инфекције слабо васкуларизованих места (абсцес) Инфекција Streptococcus viridans-ом Link H et al, Ann Hematol 2003;82:105-117.

27. Persistant fever during first 3-5 days of treatment: no etiology Reassesed patients on days 3-5 Continue initial antibiotics Change or add antibiotics Antifungal drug, with or without antibiotic change If no change in patient's condition (consider stopping vancomycin) • If progressive disease • if criteria for vancomycin • met If febrile through days 5-7 and resolution of neutropenia is not imminent Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

28. Duration of antibiotic therapy Afebrile by days 3-5 Persistent fever ANC > 500 cells/mm3 ANC < 500 cells/mm3 ANC > 500 cells/mm3 for 2 consecutive days ANC < 500 cells/mm3 by day 7 STOP 4-5 days afterANC > 500 cells/mm3 Continue for two weeks • Initial high risk • ANC < 100 cells/mm3 • Mucositis • Unstable signs • Initial low risk • Clinically well • Laboratory • well STOP antibiotics 48h after afebrile + ANC > 500 cells/mm3 Reassess Reassess STOP when afebrile for 5-7 days Continue antibiotics STOP if no disease and condition is stable Hughes WT et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID 2002;34:730-51.

29. Примена антивирусних лекова Не препоручује се, ОСИМ код: припреме за алогену трансплантацију МЋХ клиничких и/или лабораторијских знакова вирусне инфекције (H.simplex, H.zoster, CMV и др) Ако је терапија индикована, примењују се ацикловир, валацикловир, ганцикловир и фамцикловир

30. Примена гранулоцитних фактора раста Апсолутно је индикована код болесника са фебрилном неутропенијом јер: Смањује стопу морталитета Скраћује период лечења и смањује цену хоспитализације Омогућује старијим болесницима да приме оптималне дозе антинеопластичне терапије У клиничкој пракси најчешће се примењује G-CSF, a понекад и GM-CSF. Примена је увек индикована код неутропеније градус 4 без обзира на постојање фебрилности, као и код фебрилне неутропеније градус 3. Код неутропеније градуса 1 и 2 примена није индикована, чак и ако постоји фебрилност.

31. Примена трансфузије гранулоцита Рутинска примена трансфузије гранулоцита се не препоручује. Међутим, поједини центри користе трансфузије гранулоцита код болесника са: - бактеријском инфекцијом која је микробиолошки доказана и која се тешко контролише применом антибиотика и гранулоцитног фактора раста - тешка гљивична инфекција. - Даваоцима гранулоцита се претходно примењују гранулоцитни фактор раста или дескаметазон.

32. Остале терапијске мере Изолација болесника Рехидратација Хигијена коже и видљивих слузница Хигијена телесних отвора Адекватна исхрана Хигијена просторије

33. Стратегија за будућност Проналажење још ефикаснијих антимикробних лекова Примена мање агресивних антинеопластичних протокола Специфичнија и још бржа микробиолошка дијагностика узрочника инфекције Интензивна нега болесника са тешком сепсом Унапређење радиолошких техника у дијагностици бактерисјких и гљивичних инфекција...