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天然免疫

天然免疫. 一、参与天然免疫的组分及其效应 二、天然免疫的识别机制 三、天然免疫的生物学意义. 特异与非特异性免疫的特点 ———————————————————————————————— 非特异性免疫 特异性免疫 ———————————————————————————————— 细胞组成 粘膜和上皮细胞、 NK 细胞、 T 淋巴细胞、 B 淋巴细胞、 吞噬细胞、 NK1.1 + T 细胞、 抗原递呈细胞 γδT 细胞、 B-1 细胞

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Presentation Transcript

  1. 天然免疫

  2. 一、参与天然免疫的组分及其效应 二、天然免疫的识别机制 三、天然免疫的生物学意义

  3. 特异与非特异性免疫的特点 ———————————————————————————————— 非特异性免疫 特异性免疫 ———————————————————————————————— 细胞组成 粘膜和上皮细胞、NK细胞、 T淋巴细胞、B淋巴细胞、 吞噬细胞、 NK1.1+T细胞、 抗原递呈细胞 γδT细胞、B-1细胞 作用时效 即刻~96小时内 96小时后 作用特点 非特异性； 特异性 无须增殖分化，作用迅速 抗原特异性细胞克隆增殖和分化 无免疫记忆 有免疫记忆 作用时间 作用时间短 作用时间长 ————————————————————————————————

  4. 免 疫 系 统 的 组 成

  5. 一、参与天然免疫的组分及其效应 （一）屏障结构 体表屏障、内部屏障 （二）参与天然免疫的效应分子 抗菌肽/防御素、补体系统、细胞因子、溶菌酶、其他效应因子 （三）参与天然免疫的效应细胞 吞噬细胞、NK细胞、T细胞、B-1细胞、肥大细胞NK1.1T细胞

  6. （一）屏障结构 1．皮肤黏膜屏障 (1)物理屏障作用 * 多层鳞状上皮细胞、黏膜上皮细胞； * 肠蠕动； * 呼吸道上皮纤毛的定向摆动； * 分泌液和尿液冲洗作用。

  7. (2)化学屏障作用 * 黏膜和皮肤的分泌液： * 汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸； * 呼吸道、消化道粘液含溶菌酶、抗菌肽、天然抗体； * 胃酸

  8. (3)生物学屏障作用 * 黏膜和皮肤寄居的微生物： * 口腔细菌产生过氧化氢； * 唾液链球菌形成的抗菌物质； * 肠道大肠杆菌能分泌细菌素

  9. 2．内部屏障 (1)血脑屏障 * 组成 软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁、包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜 * 生物学作用 阻挡血液中病原微生物及其他大分子物质进入脑组织及脑室

  10. (2)血胎屏障 * 组成 母体子宫内膜的基蜕膜、胎儿的绒毛膜滋养层细胞 * 生物学作用 防止母体内病原微生物进入胎儿体内

  11. （二）参与天然免疫的效应分子 1．defensin:α/β-defensin 对细菌、真菌和有包膜病毒（包括HIV）具有广谱的直接杀伤活性。 2．complement 3．cytokine 4．lysozyme 属不耐热碱性蛋白质，主要来源于吞噬细胞 5．其他效应因子 oxygen free radical、NO、脂质介质（PG、LTB4、PAF）、C-reactive protein(CRP）

  12. （三）参与天然免疫的效应细胞

  13. 1．吞噬细胞（phagocyte） 吞噬细胞穿越血管内皮 募集至感染灶 细胞受体识别并结合微生物/分泌物 吞噬 启动胞内活化信号 杀菌

  14. * 杀菌机制 1）氧依赖的杀菌途径： 吞噬细胞激活 活化胞内膜结合氧化酶 还原型辅酶 II（NADPH）氧化 催化分子氧还原 反应性氧中介物 （reactive oxygen intermediate，ROI） 杀伤微生物

  15. LPS 、IFN- 巨噬细胞 产生inducible nitric oxide synthase（iNOS） 使精氨酸水解为胍氨酸 释放NO 与吞噬细胞过氧化氢或过氧化物酶结合 产生过(氧化)亚硝酸盐基（酸性环境） 杀菌

  16. 2）氧非依赖的杀菌途径 吞噬细胞激活 合成溶菌酶和多种蛋白水解酶 杀菌

  17. 2．NK细胞 * 效应机制 1）胞毒效应 ADCC、分泌穿孔素、颗粒酶 2）产生细胞因子 IFN-IL-12和TNF- 直接、间接杀伤

  18. 参与非特异性免疫的细胞组分 —————————————————————————————————— 细胞 分布 作用特点 靶分子 功能 ——————————————————————————————————  T 粘膜、 非MHC限制性 胞内菌的HSP 皮肤粘膜免疫防御 上皮组织直接识别完整多肽 CD1递呈的非多肽抗原 抗胞内菌和病毒感染 外周血 抗原识别谱较窄 某些磷酸化抗原 的第一道防 疱疹病毒 B-1 腹腔 抗原识别谱较窄 细菌的荚膜多糖 腹腔、胸腔部位 胸腔 脂多糖 非特异性免疫防御功能 肠壁固有层 肥大 浆膜层、血 弱吞噬作用 趋化、激活补体和 细胞 管内皮细胞 致炎效应 处理和递呈病原体抗原 NK T 肝脏、骨髓 TCR缺乏多样性 CD1分子所提呈的 杀伤靶细胞 抗原识别谱较窄 脂类和糖脂类抗原 上皮细胞 ————————————————————————————————————

  19. 二、天然免疫的识别机制 （一）天然免疫的识别特点 （二）病原相关分子模式 （三）模式识别受体 分泌型PRR、跨膜型PRR、信号转导型PRR * Toll样受体（TLR） 分子结构特征、 型别及其配体 生物学功能

  20. （一）天然免疫的识别特点 1．识别的抗原种类 通常为微生物及其产物 2．识别的靶分子结构 * 微生物特异的核苷酸 如病毒复制过程中产生的双链RNA（dsRNA）、细菌体内的非甲基化CpG DNA序列等； * 微生物的特征性蛋白组份 如N-甲酰甲硫醇多肽； * 由微生物合成的脂质复合物、碳水化合物 如G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸、富含甘露糖的寡糖等。

  21. 3．识别的泛特异性 参与天然免疫的效应细胞（如吞噬细胞），其表达的受体乃在胚系基因中编码，所具有的多样性远少于TCR和BCR，故天然免疫的识别仅具有相对局限的特异性。

  22. 天然免疫与特异性免疫的识别特点 ————————————————————————— 识别特点 天然免疫 特异性免疫 ——————————————————————————————————— 识别的抗原种类 通常仅识别微生物 既可识别微生物分子抗原 和靶分子结构 及其产物的组分（PAMP） 也可识别非微生物抗原 识别的特异性 泛特异性 高度特异性 仅能识别不同种类的微生物 可区分同种之间、甚至同一 微生物的不同抗原组分 参与抗原识别 在胚系中编码 在个体发育过程中重排 的受体基因 （ TCR和BCR基因体细胞基因重组） 抗原识别受体 非克隆化 克隆化 分布 高度特异性的不同细胞克隆 表达不同识别受体 ——————————————————————————————————

  23. （二）病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，其可被非特异性免疫细胞所识别。

  24. PAMP的特征 1.通常为病原微生物所特有,乃天然免疫系统区分“自己”与“非己（微生物）”的分子基础。 * 脂多糖：多数革兰阴性菌细胞壁成分； * 磷壁酸：多数革兰阳性菌胞壁成分； * 肽聚糖：革兰阳性/阴性菌、真菌胞壁成分； * 甘露糖：微生物细胞壁上糖蛋白和糖脂成分

  25. 2．为微生物生存和致病性所必需 PAMP突变或缺失 微生物死亡或 微生物对外界环境适应性 3．宿主泛特异性识别的分子基础 PAMP是由一群或一类特定的微生物所共有的恒定结构（如LPS）。 宿主由种系编码的有限数量PRR 可察觉任何微生物感染的存在

  26. （三）模式识别受体 (pattern-recognition receptor，PRR) 是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。

  27. 1.PRR功能 介导调理、补体活化、吞噬、启动细胞活化、炎性、凋亡信号转导等。

  28. 图15- MBL作为PRR激活补体的过程 图例：补体的MBL激活途径由甘露聚糖结合凝集素MBL介导，MBL是一种对微生物的碳水化合物具有特异性的模式识别受体。MBL与MBL结合的丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2相关。MBL与其微生物配基的结合可以激活MASP，导致C2和C4的裂解。裂解的产物C2a和C4b随后形成C3转化酶，后者可以通过裂解C3蛋白而启动补体的级联活化。MBL复合物及其蛋白酶MASP与经典途径中的C1复合物具有相同的功能。但必须指出他们之间重要的区别在于，C1r和C1s丝氨酸蛋白酶在C1q和抗原－抗体复合物结合后才能被激活，必须依赖抗体的存在，而MBL途径直接由微生物识别所引发，因此不依赖于特异性免疫系统的反应。

  29. 2. PRR特点 （1）表达 * 存在于许多天然免疫效应细胞（尤其巨噬细胞等专职APC）表面； * 非克隆性表达，同一类细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有相同的识别特点； （2）快速反应性 一旦识别PAMP，效应细胞立即被激活并发挥效应，此与细胞是否发生增殖无关； （3）分类 依据PRR分子结构不同（如富含亮氨酸的重复基团结构域、钙离子依赖的凝集素结构域、清道夫受体蛋白结构域等）可分为若干家族。

  30. 3. 几类重要的PRR （1）分泌型PRR 存在于血清，如甘露聚糖结合凝集素（MBL），可识别并结合G+/G-菌、酵母菌及某些病毒、寄生虫表面的甘露糖组分。 * 功能 与血清中微生物表面组分结合，使之易被吞噬细胞吞噬（调理作用）； 参与补体激活（MBL途径）。 *

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