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第四章 血浆脂蛋白代谢

第四章 血浆脂蛋白代谢. Metabolism of Plasma Lipoproteins. 一、血　脂. 血浆中的脂类统称为血脂。. 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构. 血脂在血浆中是以脂蛋白的形式而运输的。 （一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法： 根据电泳迁移率不同而分开。 　　 - 脂蛋白（  - LP ） 　快 　　前 - 脂蛋白（ pre -LP) 　　 - 脂蛋白（  -LP) 　　乳糜微粒（ CM ） 　慢. 2. 超速离心法： 根据密度不同而分开.

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第四章 血浆脂蛋白代谢

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Presentation Transcript

  1. 第四章血浆脂蛋白代谢 Metabolism of Plasma Lipoproteins

  2. 一、血　脂 • 血浆中的脂类统称为血脂。

  3. 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 • 血脂在血浆中是以脂蛋白的形式而运输的。 （一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法：根据电泳迁移率不同而分开。 　　-脂蛋白（ - LP） 　快 　　前-脂蛋白（pre -LP) 　　-脂蛋白（ -LP) 　　乳糜微粒（CM） 　慢

  4. 2. 超速离心法：根据密度不同而分开 　　　高密度脂蛋白（HDL） 高 　　低密度脂蛋白（LDL） 　　极低密度脂蛋白（VLDL） 乳糜微粒（CM） 低 • 血中游离脂酸与清蛋白结合运输，不列入血浆脂蛋白之内。

  5. （二）血浆脂蛋白的组成 • 各种血浆脂蛋白的组成没有质的差别，但其组成比例及含量大不相同。

  6. （三）脂蛋白的结构

  7. 血浆脂蛋白的组成特点 • CM含甘油三酯最多，其次是VLDL； • LDL含胆固醇及胆固醇酯最多； • HDL含蛋白质最多。

  8. （四）血浆脂蛋白的特征

  9. 三、载脂蛋白 • 血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apolipoprotein，apo）。

  10. 载脂蛋白基因结构的相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。载脂蛋白基因结构的相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。 载脂蛋白的功能基因结构

  11. 人类几种载脂蛋白基因座

  12. 载脂蛋白基因簇的分布 载脂蛋白的基因结构以基因簇形式存在。基因以紧密连锁方式有序地进行排列而成一组结构基因,或属于同 一 个操纵子, 或 不属于同一个操纵子,称为基因簇。 同位于11q2 形成一个 基因簇 ApoE ApoCⅠ ApoCII ApoCⅢ ApoAⅠ ApoAⅣ ApoAⅤ 同位于19q3形成一个基因簇

  13. 载脂蛋白的功能 ①结合和转运脂类，稳定血浆脂蛋白的结构； ②调节脂蛋白代谢关键酶的活性； • apo A I 激活LCAT，促进胆固醇酯化 • apo A II 激活肝脂肪酶（HL） • apo C II 激活脂蛋白脂肪酶（LPL） ③参与识别脂蛋白受体。

  14. 脂蛋白受体 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。 迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、V LDL受体。 一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体 三、清道夫受体

  15. 一、低密度脂蛋白受体 LDL受体结构 LDL受体(LDLR)是一种多功能蛋白，由836个氨基 酸 残基组成36面体结构蛋白， 分子量约115kU, LDLR由五种不同结构域组成 LDL受体对含ApoB100 的LDL，含ApoE 的VLDL、 β-VLDL、VLDL残粒均有高亲和性。

  16. LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成 LDL与有被小泡与 溶酶体融合后，LDL 经溶酶体酶作用: CE→Ch+FFA TG→FFA ApoB→AA LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。 第4步 第2步 第5步 第3步 第6步 第7步 第l步 LDL受体途径示意图

  17. 细胞内胆固醇代谢调节的重要作用: 若胞内浓度升高，可能出现抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成，抑制LDLR基因表达，减少LDLR的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDLR减少的调节过程称为下调。 激活内质网ACAT， Ch→CE，供细胞的需要，经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。 LDL65％～70％是依赖肝细胞的LDLR清除。

  18. 二、极低密度脂蛋白受体 结构特点 VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与LDLR的比较， 分别有55％、52％、19％、32％、46％的相同性，VLDLR,仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合，对LDL低亲和性。 广泛分布在代谢活跃心 肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。 生理功能 LDLR细胞内胆固醇受负反馈抑制。 VLDLR则不受其负反馈抑制，因为VLDL的配体关系，使β-VLDL的摄取不受限制。 VLDL小于50％的部分转变为LDL，大部分是以VLDL或VLDL残粒的形式被肝摄取。 VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比VLDL快。 VLDLR在脂肪细胞中多见，与肥胖成因有关。

  19. 三、清道夫受体 SR-A类清道夫受体, SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。 SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括:

  20. 清道夫受体配体 清道夫受体配体谱广泛，有： 乙酰化或氧化LDL。 多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。 多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素)。 某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。 配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。 清道夫受体功能 可能有以下方面： 使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。 清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。 具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。

  21. 四、血浆脂蛋白代谢 （一）CM的代谢 1．来源：由小肠粘膜细胞合成，经淋巴入血。 2．功能：血中外源性TG及胆固醇的运输形式。

  22. 3．代谢过程：

  23. （二）VLDL 的代谢 1．来源：主要由肝细胞合成，分泌入血，少量来自小肠。 2．功能：是血中内源性TG及胆固醇的运输形式。

  24. 3．代谢过程

  25. （三）LDL的代谢 1．来源：在血浆中由VLDL转变而来。 2．功能：是血中内源性胆固醇的运输形式。

  26. 3．代谢过程

  27. （四）HDL的代谢 • 来源：主要由肝细胞合成，此外，小肠也可合成少量，还有血浆中CM、VLDL 脂解过程中所释放的磷脂、胆固醇及apo也可产生新生的HDL。 • 功能：将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢（逆向转运）。 • 代谢过程

  28. 脂蛋白代谢三种关键酶的比较

  29. 　第五节 神经鞘脂代谢 一、磷脂概述 二、神经鞘脂代谢

  30. 鞘氨醇 鞘氨醇 FA FA Pi X 鞘氨醇 FA 糖 一、磷脂 磷脂是含有磷酸的脂类,按组分不同分为以甘油为骨架的磷酸甘油脂,以鞘氨醇为骨架的鞘脂。 鞘脂又称为神经鞘脂，包括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油。 鞘磷脂 鞘 脂 鞘磷脂 神经鞘磷脂组成成份为 鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱 鞘糖脂

  31. 二、神经鞘脂代谢 软脂酰CoA 丝氨酸 鞘氨醇 脂酰CoA 神经酰胺 CDP胆碱 UDP-半乳糖 CMP UDP 神经鞘磷脂 脑苷脂 神经节苷脂 　　神经鞘磷脂代谢示意图

  32. 　第六节 脂蛋白代谢紊乱 • 脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TC或TG升高，或 者是各种脂蛋白水平异常增高。 • 高脂蛋白血症是血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。 • 根据血浆(血清)外观、血TC、TG 浓度以及血清脂蛋 白含量进行高脂蛋白血症分型。 一、高脂蛋白血症 二、继发性高脂蛋白血症

  33. 一、高脂蛋白血症 高脂蛋白血症WHO分型法 1967年Fredrickson等用改进的血浆脂蛋白，将高脂血症分为五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。 1970年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础分为六型，如表所示。 高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不提示特定的疾病，分型有助于临床选择治疗对策。

  34. 高脂蛋白血症分型

  35. 常 见 原 因 常 见 原 因 原发性胆汁 性肝硬化 其它不明原因 饮酒过量 高HDL血症 血浆HDL-C含量超过2.6mmol/L，定义为高HDL血症。 CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症的主要原因。 继发性高ＨＤＬ血症 运动失调 原发性高ＨＤＬ血症 CETP缺损 HTGL　　　　　　　　 活性降低 　高脂血症 　的药物引起 原发性与继发性高HDL血症

  36. 遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常 ApoAI异常症 发病率为1/500 家族性早发性冠心病患者均出现6.5kb片段纯合子，推测纯合子6.5kb与AS发病有关ApoAI与ApoCIII缺陷者表现为血HDL-C水平降低，易出现早期AS。

  37. ApoB异常症 ApoB缺陷将出现无β-脂蛋白血症或低β-脂蛋白血症。 无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，称为Bassen-Kornzeig综合征，有脂肪吸收障碍(脂肪泻)、红细胞变形 (棘状红细胞症) 和运动失调等症状。 低β-脂蛋白血症为显性遗传病，使LDL受体结合能力降低。

  38. ApoC II异常症 ApoC II缺陷导致LPL活性降低，因为ApoC II是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。 ApoCII异常会出现: 高TG 、CM血症，发病率约1/10万，现已发现ApoCII有多种变异体的报道。

  39. ApoE异常症 ApoE是LDL受体的配体，其表型不同，与LDL受体结合的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合能力。 ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的，然而还有环境及生理性因素等的影响，如甲状腺功能亢进、肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。

  40. LDL受体异常 LDL受体(LDLR)异常导致FH发生，属显性遗传，遗传频率约l/500。 杂合子的高LDL血症易导致AS。 根据对受体 蛋白表型 的影响， LDLR基 因突变可 分为五类。

  41. LPL与HTGL异常症 LPL与ApoC II异常均出现高CM血症，VLDL并不升高，常伴有胰腺炎产生。 HTGL缺乏，有与III型高脂血症类似的症状，CM残粒滞留。

  42. LCAT异常症 LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL处于新生未成熟圆盘状态，LDL的CE减少，TG增多。 有角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。

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