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五、重金属检查法

五、重金属检查法 (1) 重金属概念 工业上，比重 5 以上的金属 药典上重金属指在实验条件下能够与硫代乙酰胺或 Na 2 S 反应生成沉淀的金属杂质。如 Ag 、 Pb 、 Hg 、 Cu 、 Cd 、 Bi 、 Zn 、 Co 、 Ni 等，其中铅 Pb 最常遇到，且易积蓄中毒，因此，检查时以 Pb 为代表。. （ 2 ）中国药典（ 2000 年版）共收载四法。 1. 硫代乙酰胺法 2. 炽灼残渣法 3. 硫化钠法 4. 微孔滤膜法.

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五、重金属检查法

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  1. 五、重金属检查法 (1)重金属概念 工业上，比重5以上的金属 药典上重金属指在实验条件下能够与硫代乙酰胺或Na2S反应生成沉淀的金属杂质。如Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Zn、Co、Ni等，其中铅Pb最常遇到，且易积蓄中毒，因此，检查时以Pb为代表。

  2. （2）中国药典（2000年版）共收载四法。 1. 硫代乙酰胺法 2. 炽灼残渣法 3. 硫化钠法 4. 微孔滤膜法

  3. （一）硫代乙酰胺法1. 原理对照法硫代乙酰胺在弱酸性条件下（pH3.5醋酸盐缓冲液）水解产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色至棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液同法处理后所呈颜色比较。白色背景，自上而下。 适用于在实验条件下供试液澄清、无色，对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物。

  4. 2.方法 （1）在弱酸性下（pH3.5醋酸盐缓冲液），以硫代乙酰胺为显色剂。 （2）在碱性下（若药物在酸性下不溶解），以Na2S为显色剂（第三法）。3.讨论 （1）硫代乙酰胺试剂：在弱酸性下转换为H2S，所以与H2S显色剂具有相同作用和效果，无恶臭、浓度易控制。

  5. （2）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，最适检出浓度：27ml溶液中含10g~20g的Pb2+。 （3）酸度：金属离子与H2S呈色酸度影响较大。pH3-3.5硫化铅沉淀较完全，酸度增大呈色变浅，太大其至不呈色。

  6. （4）消除颜色干扰：A.外消色法：样品溶液有色时：向标准管中滴加稀焦糖溶液（蔗糖用火加热，掌握好加热程度），使与样品管颜色一致，或向标准管中加pH指示剂使其颜色一致。B.内消色法C.改用微孔滤膜过滤法。（4）消除颜色干扰：A.外消色法：样品溶液有色时：向标准管中滴加稀焦糖溶液（蔗糖用火加热，掌握好加热程度），使与样品管颜色一致，或向标准管中加pH指示剂使其颜色一致。B.内消色法C.改用微孔滤膜过滤法。

  7. （5）干扰物的排除：①微量Fe的干扰: Fe3++S2- S 排除方法加入维生素C或盐酸羟胺Fe3++Vc Fe2++去氢抗坏血酸

  8. ②大量的Fe3＋（如枸橼酸铁胺）：加入浓HCI Fe3++HCI—HFeCl62-（六氯合铁离子）黄色，用乙醚提取到无色，剩余少量Fe3+ ，在氨碱性溶液中，加掩蔽剂 KCN K3[Fe(CN)6]，(Na2S为显色剂）（第三法）。③药物本身能够与显色剂生成不溶性硫化物，如硫酸锌ZnS04+Na2S ZnS ，加掩蔽剂KCN：Zn2++2KCN Zn(CN)2 2CN- [Zn(CN)4]2-被掩蔽起来，依第三法检查。

  9. （6）重金属限量低时，用比色管难以观察，可改用微孔滤膜过滤法（第四法，本法适用于2-5μg重金属） 。

  10. （二）炽灼残渣法 • 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物。 • 原理 对照法 • 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，按第一法检查。

  11. 2. 操作方法

  12. 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。

  13. （三）硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 在碱性介质中以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所显颜色比较，不得更深。

  14. 2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠试液，现用现配

  15. （四）微孔滤膜法 适用于含2～5g重金属杂质及有色供试液的检查。 方法：首先依第一法检查，结果经微孔滤膜过滤后比较色斑。

  16. 总之，各国检查重金属方法不一。USP（24）检查重金属时，使用硫代乙酰胺显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。BP（2000）用供试管、对照管和空白管检查。总之，各国检查重金属方法不一。USP（24）检查重金属时，使用硫代乙酰胺显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。BP（2000）用供试管、对照管和空白管检查。

  17. 97：78．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B）97：78．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B） • A. 1.5 • B. 3.5 • C．7.5 • D. 9.5 • E. 11.5

  18. 95：84．微孔滤膜法是用来检查（C） • A. 氯化物 • B. 砷盐 • C. 重金属 • D. 硫化物 • E. 氰化物

  19. 例1. 中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（BC） • A. 硫化氢试液 • B. 硫代乙酰胺试液 • C. 硫化钠试液 • D. 氰化钾试液 • E. 硫氰酸铵试液

  20. 例2. 葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（C） • A. 用硫代乙酰胺为标准对照液 • B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 • C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中 • D. 用硫化钠为试液 • E. 结果需在黑色背景下观察

  21. 例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用《中国药典》上收载的重金属检查的哪种方法（C） A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不对

  22. 例4. 下面哪些方法为《中国药典》收载的重金属检查方法（ACD） A. 500～600℃炽灼残渣后,按一法操作 B. pH3～3.5条件下，加入硫化氢试液 C. 碱性下，加入硫化钠试液 D. 按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对

  23. 六、砷盐检查法 （一）古蔡氏法（Gutzeit） （ChP（2000）, BP（1998）, JP采用）

  24. 1. 原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较，判定药物中砷盐的限量． 优点：灵敏度高，1μgAs即可检出。 缺点：Sb干忧。

  25. 2. 操作方法 （1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备 （2）供试品如需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作 操作：样品和标准品(As203)分别置检砷瓶中 KI,SnC12 As3+ +Zn 粉/HCl AsH3 PbAc2棉花 HgBr2试纸 砷斑

  26. 3.讨论：(1)试剂的作用： ①KI还原剂As5+-As3+，五价砷在酸性溶液也能被金属Zn还原为砷化氢，但生成砷化氢速度较慢，故加KI还原As5+为三价砷。 ②SnC12:还原剂As5+-As3+;除去KI被氧化生成的I2，生成的I-与锌离子形成稳定配位离子，有利于生成砷化氢反应，4I-+Zn2+-ZnI42-；生成Zn-Sn齐，去极化作用，使氢气均匀而连续地发生。(H2在Zn表面超电压0.70V.在Sn表面超电压0.50V )

  27. ③PbAc2棉花：样品中可能含有少量硫化物，在酸性溶液中生成色斑。醋酸铅棉花用量60mg（装管高度60-80mm），应松紧适度。 ④ HgBr2试纸：与砷化氢作用较氯化汞试纸灵敏，但其砷斑不稳定，反应中应保持干燥及避光，且立即与标准品比较。

  28. ⑤ SnC12和KI可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100g Sb存在不干扰测定。（2）最佳实验条件：①试剂的浓度②反应温度：25-40。C水浴反应45min③Zn粒：2g（ Zn粒大小，加减），2000±70μm(1号筛）④临用新配标准液（lμgAs/ml）：取AS203 0.132g 1000m1，取出l0ml--> 1000ml，即得。

  29. （3）干扰物的排除： ①硫化物的排除：S2-、S032-、S2032- H+ H2S、SO2 与溴化汞试纸作用生成HgS色斑或Hg。排除方法先加浓HNO3。 ②Fe3+:供试品为铁盐，可消耗还原剂，影响测定条件，并能氧化砷化氢，干扰测定：排除方法可先加酸性氯化亚锡SnC12，使Fe3+ Fe2+除去干扰，如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。

  30. ③共价键结合的砷化物：先要有机破坏，破坏方法有碱破坏法或酸破坏法，ChP常采用前者。④锑的干扰： 锑斑（灰色），需改用白田道夫法。

  31. （二）Ag-DDC法 二乙基二硫代氨基甲酸银 对照法检查、含量测定 （ChP90,95,2000采用，85未用）， （Silyerdithyldithio-Carbamate Ag-DDC）,USP（24）

  32. 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原Ag—DDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，与标准进行比较。利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原Ag—DDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，与标准进行比较。

  33. 过程：第一步同古蔡氏法生成AsH3第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡淀溶液中，与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液，同法处理标准砷溶液后比较（目视或于510nm处测定吸收度）。过程：第一步同古蔡氏法生成AsH3第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡淀溶液中，与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液，同法处理标准砷溶液后比较（目视或于510nm处测定吸收度）。

  34. 优点：①灵敏度高 0.5μg As/30ml;②重现性好，仪器测定；③消除锑干扰 吸收度： 35μgSbH3≈1μgAsH3缺点：吡啶恶臭，ChP90,95,2000用三乙胺：氯仿(1.8:98.2）溶液代替吡啶，其灵敏度略低于吡啶溶液。

  35. 用有机碱吸收反应产生的HDDC,有利于反应的进行。用有机碱吸收反应产生的HDDC,有利于反应的进行。 本法适用于含Sb量小于500g的供试品。

  36. （三）白田道夫法 （Bttendorff ) ChP（2000） 原理 对照法 氯化亚锡在HCI中能将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液、同法处理后比较。 优点：不受锑干扰 缺点：灵敏度低 20μgAs203/10ml（15μg As/l0ml），若加入少量HgC12,灵敏度提高 2μgAs203/10ml。

  37. （四）奇列氏法 （次磷酸法，BP收载（1998）） 原理：在盐酸溶液中，用次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷，再与一定量的标准 砷溶液同法处理所显颜色比较 NaH2P02+HCI--H3P02+NaCl 3H3P02+2H3As03--3H3P03+2As +3H20 生成的游离砷，用乙醚提取，在水·醚间形成棕色环。 优点：不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干扰。缺点：灵敏度低，10μgAs203/10ml

  38. 98：82. 在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（D） • A. 氯化物 • B. 硫酸盐 • C. 醋酸盐 • D. 砷盐 • E. 淀粉

  39. 97：79. 在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（C） • A. 除去I2 • B. 除去AsH3 • C. 除去H2S • D. 除去HBr • E. 除去SbH3

  40. 99x：75．砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（C）99x：75．砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（C） • A. 吸收砷化氢 • B. 吸收溴化氢 • C. 吸收硫化氢 • D. 吸收氯化氢 • E. 吸收锑化氢

  41. 95：140. 古蔡氏法中，SnC12的作用有（ACD） • A. 使As5+→As3+ • B. 除去H2S • C. 除去I2 • D. 组成锌锡齐 • E. 除去其它杂质

  42. 95：83. Ag—DDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与Ag—DDC吡啶作用，生成的物质是（E） A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银

  43. 98：137. 中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（BE） A. 与锌、酸作用生成H2S气体 B. 与锌、酸作用生成AsH3气体 C. 产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度

  44. 96：[106—110]（99x：[126—130]）适用于 A. 古蔡氏（Gutzeit）法 B. 二乙基二硫代氨基甲酸银法 C. A和B均可 D. A和B均不可 96：106．在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（C） 96：107．使用的标准砷溶液为2m1（C） 96：108．测定结果要与标准砷斑相比较（A） 96：109．要测定吸收度（B） 96：110．要用酸碱滴定法（D）

  45. 例[1～5]用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法：例[1～5]用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： A. 先用硝酸或溴水氧化 B. 先加酸性氯化亚锑还原 C. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽 E. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（A） 2. 亚硫酸盐（A） 3. 硫代硫酸盐（A） 4. 高铁盐（B） 5. 锑盐（C）

  46. 例6. Ag—DDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（C） A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的胶态溶液 D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液

  47. 例7. ChP（2000）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用（B） A. 古蔡氏法 B. 白田道夫法 C. 碘量法 D. Ag—DDC法 E. 契列法

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