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Tratamiento antirretroviral según tipos y subtipos del VIH

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Tratamiento antirretroviral según tipos y subtipos del VIH - PowerPoint PPT Presentation


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Tratamiento antirretroviral según tipos y subtipos del VIH. Dr. Pablo Rivas Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III XII Congreso SEIMC Simposio GESIDA Valencia 10/5/2006. Mecanismos de variabilidad genética del VIH.

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Presentation Transcript
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Tratamiento antirretroviral

según tipos y subtipos del VIH

Dr. Pablo Rivas

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Carlos III

XII Congreso SEIMC

Simposio GESIDA

Valencia 10/5/2006

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Mecanismos de variabilidad

genética del VIH

  • Tasa de replicación: 109 – 1010 partículas virales al día
  • Tasa de mutaciones~ 1 a 10 mutaciones por cada
  • ciclo replicativo ( sin actividad correctora de pruebas)
  • Tasa de recombinaciones ~ 7 – 30 por cada ciclo
  • replicativo
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Clasificación de VIH

* CRF: formas recombinantes circulantes.

**URFs: formas recombinantes únicas.

  • Leitner T, et al. HIV-1 Subtype and Circulating Recombinant Form (CRF) Reference Sequences, 2005. Disponible en: http://hiv-web.lanl.gov/content/hiv-db/REVIEWS/RefSeqs2005/RefSeqs05.html
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El VIH-2 cercano filogenéticamente al SIV: similitud genética del 75%.

  • El VIH-1 y VIH-2 : 40-50% de homología genética y organización genómica similar.
  • Los subtipos del VIH-1: varían en un 10-12% de sus nucleótidos
          • varían en un 5-6% de los aminoácidos de RT y la PR
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Epidemiología del VIH

  • Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.
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HIV-1 subtype prevalence in 2000

  • Osmanov S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;29(2):184-90
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N: 684

  • Bannister W, et al. HIV-1 subtypes and virologic response to HAART in Europe. 12th CROI. Boston, 2005 (Abstract 598).
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Holguin A, et al. High prevalence of HIV-1 subtype G and natural polymorphisms at the protease gene among HIV-infected immigrants in Madrid. AIDS. 2002;16(8):1163-70.

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Implicaciones clínicas de la variabilidad genética del VIH

Distinto tropismo

Distinta capacidad replicativa

Distinta actividad transcripcional

Distinta susceptibilidad genotípica o fenotípica a a fármacos

…..

Efectos sobre transmisibilidad (horizontal, vertical)

Efectos sobre el curso de la enfermedad

Efectos sobre la respuesta al tratamiento

Dificultades diagnósticas

Desarrollo de vacunas

…..

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Variabilidad genética y respuesta al tratamiento

Mutaciones en la PR y la RT en subtipos no-B

  • No mayor frecuencia de otras mutaciones de resistencia “primarias”
  • Más frecuente la existencia de polimorfismos y mutaciones “secundarias” tanto en la RT como en la PR
  • * EXCEPCIÓN
  • VIH-2 y grupo O:
    • Mutaciones naturales en la posición 181 de la RT:
    • Y181I para el VIH-2
    • Y181C para el grupo O

Resistencia natural a ITINANs

  • Descamps D, et al. J Virol. 1997;71(11):8893-8.
  • Wainberg MA. AIDS. 2004; Suppl 3:S63-8.
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El VIH-2:
    • Resistente de forma natural al T-20(Parkin NT et al, Antiviral Therapy 2004:3-12)
    • Puede tener una susceptibilidad reducida al amprenavir y al nelfinavir (Rodes B, et al. J Antimicrob Chemother. 2006:709-13)
    • Mutación V47A asociada al fracaso con lopinavir/ritonavir, resistencia cruzada a indinavir y amprenavir e hipersusceptibilidad a saquinavir (Rodes B et al, AIDS. 2006:127-9)
    • Peor respuesta de CD4 (Rivas P et al45th ICAAC, 2005 (Abst. H-1884).
  • El grupo O:
    • Puede ser sensible a la enfuvirtida aunque existe poca experiencia (Poveda E et al, AIDS Res Hum Retroviruses. 2005:583-5)
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Variabilidad genética en Subtipos no-B

  • Más polimorfismos naturales tanto en la RT como en la PR
  • Algunos polimorfismos considerados mutaciones secundarias en los subtipos B pertenecen a las secuencia consenso de los subtipos no-B

Geretti AM. HIV-1 subtypes: epidemiology and significance for HIV management. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7.

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Resistencia genotípica: Impacto “teórico” de estos polimorfismos en virus wild type

  • En subtipos no-B más polimorfismos relacionados con resistencias a un tratamiento con indinavir, nelfinavir, atazanavir y ritonavir
  • En subtipos B los polimorfismos influirían más sobre saquinavir y lopinavir/ritonavir (Van de Vijver et al, Antivir Ther 2005; 10:S145)
  • En el subtipo C también hay un mayor número de mutaciones en la RT que podrían afectar la susceptibilidad a los ITINNs (Grossman Z et al, AIDS 2004;18:909-15)
resistencias fenot pica estudios de sensibilidad in vitro
Resistencias fenotípica: estudios de sensibilidad in vitro
  • En general, la mayoría de cepas con subtipos no-B son igual de susceptibles a los antirretrovirales que las del subtipo B.
con excepciones
……. con excepciones…
  • Ejemplo 1 º :

En algunas cepas no-B, reducción en la susceptibilidad in vitro por acumulación de polimorfismos en ausencia de mutaciones primarias (infrecuente) (Parkin N et al, Antivir Ther 2005; 10:S118)

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Ejemplo 2º:

V82I asociada en ocasiones a una menor susceptibilidad in vitro a algunos IPs como atazanavir en algunos aislados del CRF02-AG o del subtipo C. (Fleury HJ et al, Antivir Ther 2005; 10:S148)

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Ejemplo 3º :

Cepas CRF02-AG con susceptibilidad disminuida a nelfinavir y lopinavir por cambios estructurales en el bolsillo catalítico de las proteasas (Geretti AM. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):1-7)

nuevas v as de resistencia
Nuevas vías de resistencia
  • La mutación V106M con efavirenz: mucho más frecuente en subtipos C y CRF-01AE que en B
v106m
V106M
  • Subtipo C……posición 106 de la RT….suptipo B

Codón GTG

Codón GTA

Valina

Efavirenz

Codon ATG

Codón ATG

Metionina

  • Grossman Z et al, AIDS. 2004;18(6):909-15.
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Tratamiento con nelfinavir:
    • Subtipos B--------------------------------- D30N
    • Subtipos C, G y el CRF01-AE--------- L90M
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La K65R, la Y181C menos prevalentes en subtipo A que en subtipo B o C a pesar de una exposición similar a antirretrovirales
  • Gupta RK, et al. AIDS. 2005 Nov 4;19(16):1916-9
conclusiones
Conclusiones
  • Subtipos no B cada vez más frecuentes
  • Amplias bases “teóricas” de la influencia del subtipo en la respuesta al HAART
  • Escasa evidencia clínica de estas diferencias
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Gracias a
    • ÁFRICA HOLGUÍN y EVA RAMÍREZ
    • Vicente Soriano, Juan González, Pablo Labarga, Lola Herrero, Sabino Puente, Paco Blanco, Pablo Barreiro, Nuria Simarro, Andrés Ruiz, Mar Lago, Pilar, Carol, Laly, Victoria, Antonio ..………… ………………………………………………………………………………………………………………………