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1. Involucrar a las mujeres en los ensayos clínicos sobre VIH Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

2. Índice Introducción Generalidades sobre las mujeres y el VIH Respuestas a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres Las mujeres en los ensayos clínicos La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos Alternativas a los ensayos clínicos estándar Estudio de casos 2

3. Introducción En 2007, ~33 millones de personas vivían con VIH en el mundo, de las que aproximadamente la mitad eranmujeres Se calcula que en el año 2007, 550.000 mujeres vivían con VIH en América Latina La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil Los ensayos clínicos sobre VIH han tendido a extrapolar hallazgos en hombres a las mujeres Las mujeres presentan distintos factores biológicos, sociales y conductuales que pueden provocar un impacto en su VIH Muchos ensayos clínicos presentan barreras significativas a la participación de las mujeres 3

4. Prevalencia del VIH entre mujeres jóvenes en América Latina 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Perú Cuba Chile Brasil Belice Bolivia México Guyana Panamá Ecuador Uruguay Paraguay Argentina Colombia Honduras Surinam Nicaragua Guatemala El Salvador Costa Rica República Dominicana • Belice, Guatemala, Guyana y Surinam tienen la mayor prevalencia de VIH entre mujeres jóvenes de 15 a 24 años Prevalencia (%) en mujeres jóvenes de 15 a 24 años 4 Informe sobre la epidemia mundial de VIH/SIDA 2008, ONUSIDA

5. Generalidades sobre las mujeres y el VIH Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

6. Diferencias biológicas entre hombres y mujeres: efecto en el VIH Los factores biológicos son responsables de que las mujeres sean de 2 a 4 veces más vulnerables que los hombres a la infección por VIH1-3 Las mujeres tienden a recibir el diagnóstico de VIH más tarde que los hombres1,2 Las cargas virales tienden a ser más bajas en las mujeres, especialmente cuando el recuento de CD4 es elevado4 El índice de disminución en el recuento de CD4 en mujeres puede ser más rápido a pesar de su carga viral generalmente menor5,6 Además de las mayorías de las manifestaciones que también se observan en hombres, en las mujeres se pueden observar candidiasis vaginal recurrente, EIP severa y un riesgo incrementado de sufrir cambios precancerosos en el cuello del útero WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002 Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002 Patterson K et al. HIV, Medicine 2007 6

7. Las diferencias sociales y culturales afectan la forma en que las mujeres manejan el VIH Capacidad o control más limitado para tener comportamientos sexuales de bajo riesgo Alcance más limitado para negociar la frecuencia y la naturaleza de las interacciones sexuales La violencia puede aumentar la vulnerabilidad de la mujer al VIH El manejo simultáneo de medicamentos, trabajos, familias y otros problemas médicos y ginecológicos es un desafío Las migrantes, en particular, a menudo se encuentran aisladas y no cuentan con apoyo social Los obstáculos de idioma o culturales sumarse a la falta de apoyo Acceso reducido a la atención de salud, educación y los recursos económicos Impacto de las creencias religiosas y culturales en las mujeres Puede venir de comunidades de ‘difícil acceso’ 7

8. Respuesta a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

9. Diferencias de sexo para las intervenciones terapéuticas Hay diferencias de sexo en medicina, debido a una serie de factores Farmacodinámica y farmacocinética Diferencias biológicas en la forma en que los medicamentos afectan al organismo y la forma en que éste procesa los medicamentos Eventos adversos Actitudes y comportamiento Motivos sociales para demorar el inicio de tratamiento Adherencia 9

10. Factores farmacocinéticos en mujeres Biodisponibilidad Distribución Metabolismo Eliminación • Secreción disminuida de ácido y vaciamiento gástrico más lento con anticonceptivos orales y embarazo • Diferencias en la dieta • No hay diferencias significativas en CYP intestinal o p-gp • Menor peso corporal • Distribución de la grasa • Volúmenes de plasma fluctuantes • Menor flujo sanguineo en órganos • El estrógeno tiene efectos en la unión a proteínas plasmáticas • Se observan diferencias en AUC con algunos ART • In vitro: tendencia F>M • La progesterona aumenta la actividad de CYP2A4 • g-gp hepática M>F • Órganos más pequeños • Hep C y estado del hígado • Se encuentran diferencias de genero en la medicina, basándose en una serie de factores, incluso en diferencias en el metabolismo de fármacos y en eventos adversos • Sin embargo, no hay diferencias claras entre generos con respecto a la evolución clínica del VIH • Las diferencias psicosociales, conductuales y actitudinales tales como el acceso al tratamiento o las demoras en el inicio de la terapia parecen respaldar la mayoría de las diferencias entre hombres y mujeres con VIH 10

11. Las mujeres en los ensayos clínicos Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

12. Nuestro conocimiento es limitado Las diferencias basadas en el género o el sexo en las características farmacológicas de los agentes ARV han recibido un estudio poco riguroso Muchos ensayos clínicos no han tenido la potencia suficiente para detectar diferencias de sexo Generalmente las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos Hay resultados conflictivos que comparan las respuestas virológicas, inmunológicas y clínicas a la HAART en hombres y mujeres, AÚN ASÍ, las pautas para iniciar y cambiar la ART se aplican de la misma manera a hombres y mujeres Se sabe poco sobre la forma en que el sexo afecta a las complicaciones tales como la lipoatrofia y la densidad ósea y si esos cambios se deben a los tratamientos o a la enfermedad 12

13. Relativamente pocos estudios y pocas mujeres inscritas en ensayos de VIH 16 14 12 10 8 6 4 2 0 <10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+ % de mujeres en el ensayo Una serie de artículos que evalúan el impacto de las diferencias de HAART específicas de sexo sobre los parámetros clínicos y viroinmunológicos durante la HAART (Mar 02-Feb 07) 13 Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

14. Relativamente pocos estudios con más del 50% de mujeres: ejemplos recientes Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

15. Diferencias entre hombres y mujeres: inicio de la HAART El tiempo medio para el inicio de la HAART fue más prolongado en mujeres que en hombres; 28 frente a 17 semanas (de la fecha de inscripción en el estudio)1 Las mujeres tenían el doble de probabilidad de presentar dificultades para tomar los medicamentos de forma abierta en su casa que los hombres homo o bisexuales2 Las mujeres con dificultades para tomar el medicamento en su casa tenían una probabilidad significativamente más baja de estar en HAART2 El sexo femenino es un factor de predicción independiente de no recibir HAART3,4 Murri R et al., JAIDS, 2003 Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal of Women’s Health, 2006 15 McNaghten AD et al.. JAIDS 2003 Giordano TP et al., JAIDS, 2003

16. Diferencias entre hombres y mujeres: adherencia a la HAART y suspensión del tratamiento Los hallazgos sobre la adherencia son poco claros y algunas revisiones no han mostrado diferencias entre sexos1 Sin embargo, algunos estudios han descubierto que las mujeres tienen menos adherencia que los hombres (18% vs 25%)2 Las mujeres tienen más probabilidades de que se les diagnostique depresión que los hombres (34% vs 29%)2 Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres en el mismo grupo de exposición de interrumpir el tratamiento 35,8% vs 24,4% entre usuarios de drogas 22,1% vs 13,3% entre heterosexuales3 Ammassari A et al., JAIDS, 2002 Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003 Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007 16

17. Diferencias entre hombres y mujeres: eventos adversos durante la HAART Existe evidencia conflictiva en la literatura sobre la diferencia en la incidencia de eventos adversos entre hombres y mujeres durante la HAART Las mujeres tienen un riesgo significativamente más elevado que los hombres de desarrollar acidosis láctica1,2 Los fármacos nucléosidos están asociados con una serie de eventos adversos que son mayores en las mujeres que en los hombres. Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006 Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006 17

18. La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

19. Las mujeres usan más recursos farmacéuticos, pero están sub-representadas en los ensayos clínicos 0 0 Equilibrio de sexo en términos de uso de fármacos Equilibrio de sexo en términos de inclusión en los ensayos clínicos sobre fármacos 19

20. Las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos sobre nuevos ART 37% 26% 20% 19% 18% 14% 14% % mujeres 100% 80% 60% Mujeres Hombres 40% 20% 0% 2NN GS-903 GS-934 DMP-006 ACTG384 ACTG5095 Abbott M98-863 • Las mujeres están sub-representadas • Los estudios tienen poca potencia para una comparación de sexos • El embarazo es un criterio de exclusión o un motivo para sacarla del estudio 20 Tomado de una diapositiva de John Bartlett, CROI 2006

21. La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos Fundamentos científicos contundentes Fundamentos sociales contundentes • El 50% de la población con VIH son mujeres • Diferencias biológicas y hormonales según el sexo • Diferencias en el peso corporal y la distribución de la grasa y sus efectos sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de fármacos • Los fármacos se deberán probar en poblaciones que reflejen a los usuarios finales (incluyendo edad, sexo y origen étnico) • El 50% de la población con VIH son mujeres • Comprender y abordar los obstáculos para la inclusión • Asegurar que las mujeres tengan el mismo acceso a un tratamiento exitoso 22

22. El embarazo ahora es un hecho de vida para las mujeres con VIH • La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil y, con planificación, la paternidad es una opción para las mujeres con VIH1 • Índice de alrededor de 2% en la transmisión de madre a hijo • Aumento de la expectativa de vida en pacientes tratados con HAART • Muchas mujeres, con o sin VIH, no planifican sus embarazos • Más de un tercio de las mujeres en América Latina queda embarazada antes de los 20 años y hasta la mitad de los embarazos en adolescentes no son planificados 4,5 Se deberán minimizar las preocupaciones por dañar al feto y se las deberá equilibrar con las necesidades de incluir a las mujeres en los ensayos clínicos Los ensayos clínicos deben adaptarse Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006 Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007 Revista Panamericana de Salud Pública, 2002 UNICEF. Fast facts on adolescents and youth in Latin America and the Caribbean, 2008 23

23. Una proporción significativa de embarazos en mujeres con VIH no son planificados De 334 mujeres que recibían ART, menos de la mitad informó que su embarazo era planificado El régimen de ART durante la concepción generalmente sólo es apto para mujeres que no están embarazadas Se recetaron muchos regímenes diferentes a mujeres en edad fértil, que incluyen: Regímenes a partir de ddI+d4T (9,6%) Regímenes a partir de EFV (13,5%) Cuando quedaron embarazadas, las pacientes que recibían EFV o ddI a menudo debieron cambiar de ART (O 13,2 P<0,001; 1,8 P=0,033,respectivamente) Los médicos deberían considerar la capacidad reproductiva de este grupo de pacientes cuando inicia la ART 100% 80% 58% 60% 42% 40% 20% 0% Planificado No planificado 24 Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006

24. Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

25. Los factores sociales, logísticos y científicos afectan a la participación de las mujeres en ensayos Los obstáculos no se entienden ni se definen bien Obstáculos a la anticoncepción y la concepción Otros obstáculos • Los criterios del protocolo de estudio, por ej. insistir en el uso de dos formas de anticoncepción de barrera sin brindarlas, colocando una carga adicional sobre la paciente • Miedo de causarle daño al feto en crecimiento • Criterios de exclusión para embarazo y lactancia en vista de la presión social de tener hijos • El uso de anticonceptivos puede entrar en conflicto con las creencias • Preocupación sobre interacciones medicamentosas con los anticonceptivos orales • La política de exclusión prohíbe la participación de mujeres potencialmente embarazadas por miedo al daño fetal • Extracción de sangre, especialmente en mujeres que ya pierden sangre por la menstruación • Papel paralelo como cuidadora principal de la familia, es posible que las mujeres no se pongan ellas ‘primero’ • Relativa falta de autonomía en la toma de decisiones • Estigma con respecto a divulgar el estado • Nivel de educación requerido para los formularios de consentimiento y los materiales para pacientes • Tiempo dedicado a las visitas a la clínica y la duración del ensayo 26 Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946

26. Equilibrar las repercusiones éticas La exposición en el primer trimestre de embarazo despierta una serie de consideraciones éticas Riesgo para generaciones futuras de mujeres que no recibirán el tratamiento adecuado Riesgo para el niño por nacer Los estudios pueden investigar fármacos que se podrían recetar en la práctica durante el embarazo, pero aún requieren que la mujer se retire del ensayo si queda embarazada Se debe capacitar a las mujeres para que hagan elecciones informadas sobre si permanecerán en un ensayo 27

27. Entender las motivaciones y los obstáculos para la participación en ensayos Beneficios para su vida diaria Ganancia social más amplia Beneficio o ganancia personal Una oportunidad de analizar su condición Compensación Algunos de los factores más influyentes pueden ser Las pacientes se sienten motivadas por muchos factores Ayudar a acumular datos sobre un tratamiento que podría ayudar a otros en su situación Beneficios específicos del centro tal como provisión de instalaciones para el cuidado de niños o costos de transporte Facilidad de participación/seguridad Llamado a actuar Para informar plenamente a las mujeres sobre el estudio, se deberá adaptar la comunicación para que refleje los puntos específicos de un ensayo y las exclusivas motivaciones y desafíos a los que se enfrentan las mujeres Las personas que toman decisiones completamente informadas sobre la participación en estudios tienen más probabilidades de demostrar compromiso y cumplimiento en un ensayo 28

28. Informar a las mujeres y anticipar obstáculos y motivaciones para la participación en un ensayo Pensar desde la perspectiva de una mujer Conocer los desafíos y obstáculos que enfrentan Actuar según el interés de todas las pacientes en todo momento ¿Cuáles son losmotivos personalesque las pacientes pueden tener para involucrarse en un estudio? Por ej. la posibilidad de acceder al medicamento experimental ¿Cuáles son losbeneficios sociales más ampliosde la participación de una paciente en un ensayo clínico? Por ej. ayudar en el avance del tratamiento para otros ¿Existe un clarollamado a actuar? Por ej. por qué deberían involucrarse las mujeres y cómo pueden marcar una diferencia ¿Qué tan fácil es participar para las mujeres? Por ej. los criterios de inclusión y exclusión, el cuidado infantil, las restricciones a la concepción 29

29. ¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres? Modificar requisitos de anticoncepción Incluir una fase abierta / de seguimiento para mujeres que quedan embarazadas Evitar el lenguaje ‘prejuicioso’, por ej. las mujeres no ‘abandonan’ debido al embarazo, pasan a otra fase del protocolo Desarrollar redes de centros que atiendan a grandes cantidades de mujeres 30

30. ¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres? Darles a derivadores, centros e investigadores pautas sobre cómo hacer las visitas y los estudios más accesibles y aptos para las mujeres Cuidado infantil Costos de transporte Confidencialidad Compensación de pérdida de ganancias Comunicar hallazgos a las participantes de forma adecuada para promover un mayor compromiso con los ensayos clínicos 31

31. ¿Qué sucede si una mujer queda embarazada mientras participa en un ensayo clínico? ¿Abandono? • Capacitar a las mujeres para que tomen decisiones informadas • Permanecer en el ensayo si el protocolo lo permite • Pasar a un tratamiento abierto • Opciones de tratamiento si dejan el estudio • Mantenerse en contacto, visitas de seguimiento 32

32. Alternativas a los ensayos clínicos estándar Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

33. Ensayos controlados aleatorizados Los ensayos controlados aleatorizados brindan el nivel más alto de evidencia cuando se busca una respuesta a preguntas clínicas específicas con significación estadística Tienen sus limitaciones: generalmente inscriben a una población menos diversa de participantes que lo que se ve normalmente en la práctica clínica diaria (ej. menos mujeres, pacientes menos complicados) no siempre reflejan el entorno clínico común en el que muchas personas reciben tratamiento a menudo son caros y consumen tiempo es bueno para responder preguntas específicas pero no para generar nuevas hipótesis ni explorar preguntas amplias 34

34. Alternativas a los ensayos controlados aleatorizados Análisis post-hoc Estudios retrospectivos Revisión de gráficos Estudios de control de casos Registros Estudios observacionales 35

35. Registros de pacientes Los registros permiten la recopilación de datos a gran escala y durante un largo período, generalmente a un costo más bajo que el de los estudios tradicionales Los registros juegan un papel creciente en el suministro de información a pagadores y quienes toman las decisiones para validar la seguridad y la eficacia de las intervenciones informadas en ensayos clínicos de fase III • Existen distintos tipos de registro, por ej. • Prospectivo • Retrospectivo • Observacional Registros Los registros típicamente incluyen a un grupo más amplio y más diverso de pacientes que aquellos estudiados en ensayos controlados aleatorizados Los registros se pueden usar para medir una serie de resultados: • Agrupar datos • Comprender la historia natural • Evaluar la seguridad y la efectividad diarias • Experiencia del médico • Resultados informados por pacientes: satisfacción, cumplimiento y carga de la enfermedad • Calidad y rentabilidad de la atención 36

36. Registros de VIH en mujeres Ejemplo: Registro de uso de antirretrovirales en el embarazo (APR, por sus siglas en inglés) www.apregistry.com Estudio de registro de exposición, prospectivo, internacional establecido en 1989 Recopila datos sobre los resultados en el nacimiento, principalmente defectos congénitos, después de la exposición a la terapia antirretroviral durante el embarazo Los registros son beneficiosos, especialmente cuando hay grandes cantidades de pacientes Existen varias limitaciones para los registros, por ej.: El informe pasivo puede representar anomalías en exceso Puede ser difícil determinar cuál de los fármacos es la raíz del problema cuando se receta una combinación 37

37. Estudio de casos Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott

38. Estudio de caso No. 1: una candidata potencial para inscripción en un ensayo clínico Información estándar sobre lo que incluye un ensayo clínico para que la mujer tome una decisión completamente informada Información sobre el cuidado infantil, qué hacer si no puede hacer una visita a la clínica, etc Criterios de inclusión de anticoncepción, qué significa esto y qué podría hacer ella si queda embarazada Repercusiones para el niño por nacer Repercusiones para ella Repercusiones para el ensayo clínico Detalles donde pueda obtener más información y consejos según los requiera ¿Qué problemas e información podría analizar un investigador con una mujer potencialmente elegible para participar en un estudio? 39

39. Estudio de caso No. 2: potencial abandono de un ensayo clínico Sus necesidades y problemas específicos evitando toda impresión de culpa o decepción por el abandono Explorar si el centro o el patrocinador pueden brindar apoyo para ayudarle a hacer las visitas a la clínica Brindar información y apoyo usando un lenguaje relevante para la mujer y sus necesidades Analizar sus opciones de tratamiento continuo si tuviera que dejar el estudio El consuelo de que muchas pacientes no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa ¿Qué problemas y opciones podría un investigador analizar con una mujer que está a punto de abandonar un estudio porque le resulta demasiado difícil hacer las visitas a la clínica? 40

40. Estudio de caso No. 3: embarazo durante un ensayo clínico Responder a las preguntas sobre todos los efectos que el fármaco en estudio podría tener sobre su embarazo Analizar las opciones de continuar en el ensayo, por ej. pasarse a una fase abierta del protocolo si se permite Seguimiento durante y después del embarazo Opciones de continuidad del tratamiento Evitar cualquier impresión de culpa o decepción por el abandono El consuelo de que las pacientes a menudo no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa ¿Qué tipo de conversaciones podría tener un investigador con una mujer que queda embarazada durante un estudio? 41

41. Gracias por su atención ¿Preguntas? Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott