UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze

1. UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO Pistoia 10 Novembre 2012 Dr. ssa Stefania Ciolli

2. MIELOMA MULTIPLO le dimensioni del problema

3. IL MIELOMA MULTIPLO Malattia neoplastica delle plasmacellule rappresenta l’1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche. Incidenza Annuale 4 X 100.000 Ab. Ed in Progressivo incremnto Età media alla diagnosi : 66 anni ( 20-92) 10% 40aa 2% < 30 aa Sopravivenza a 5 anni 31% 10 anni 10% 20 anni 4%

4. EVENTO PATOGENETICO LINFONODO Plasmacellula EVENTO NEOPLASTICO G, A, E,D IgM Centro germinale Linfoblasto Ipermutazione somatica Linfocita B vergine Plasmoblasto G, A, E,D Plasmacellula Linfocita pre-B MICROAMBIENTE MIDOLLARE

5. Meccanismi di espansione del clone PC Cellule mielomatose Cellule stromali VEGF IL-6 Neovasi

6. Staging Durie & Salmon • Single lesion • Solitary plasmacytoma • Stage I • Multiple lesions • Stages II / III A/B A – Creatinine < 2mg /DL B – Creatinine> 2mg/DL

7. MM: International Staging System (2005) Stadio I2M <3.5 and ALB ≥3.5 Stadio IIALB <3.5 and2M <3.5or2M 3.5–<5.5* * Irrespective of ALB level Stadio III2M ≥5.5 2M = 2 microglobulina sierica in mg/dLALB = albumina sierica in g/dL Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.

8. ALTRI FATTORI PROGNOSTICI • ETA’ • PROTEINA C REATTIVA • LDH • ANOMALIE CROMOSOMICHE • Delezione chr.13 q, duplicazione 1q • Traslocazioni (4;14), (14;16), 17p-

9. MM: caratteristiche cliniche all’ esordio(Majo Clinic, 869 pts 1960-71) • Età > 40 aa 98% • Sesso maschile 61% • Dolori scheletrici 68% • Anemia 62% • Insufficienza renale 55% • Ipercalcemia 30% • Proteinuria 88% • BJ proteinuria 49% • Lesioni scheletriche 79% • Ipogammaglobulinemia 9%

10. PATOLOGIA SCHELETRICA • Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta • Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi • Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti • Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) • Possibilità di sviluppo extra-osseo

11. PLASMOCITOMA SOLITARIO Sagittal CT Sagittal FDG PET T1-wt MRI STIR – wt MRI

12. PATOGENESI DELLA MALATTIA SCHELETRICA

13. Nell’ osso normale c’è equilibrio fra: Distruzione Formazione

15. Nella malattia ossea mielomatosa c’è marcato sbilanciamento: Distruzione Formazione

16. Patogenesi della malattia ossea nel MM Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da • Aumentato riassorbimento osseo per aumentata attività osteoclastica • Ridotta neoformazione ossea per ridotta attività osteoblastica Rimodellamento osseo ACCOPPIATO DISTRUZIONE OSSEA DISACCOPPIATO

17. ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM MYELOMA CELL • OSTEOCLAST- • PRECURSOR Migration, Differentiation Differentiation Osteoblast function  Osteoclast function  Growth, Chemoresistance  Migration, Invasion, Growth  OSTEOBLAST OSTEOCLAST Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment.Oncologist 2009; 14: 276-283

18. GLI ATTORI:RANK, RANKL, OPG • RANK: recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB; • NFkB: fattore di attivazione osteoclastica • RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule stromali ed osteoblasti • OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale, che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).

19. Cellulastromale & pre-osteoclastica VLA-4/VCAM-1 Cellula MM OPG IL-7 RANKL OPG RANKL RANKL RANKL RANK IFN- Distruzione ossea Osteoclasto Progenitore osteoclastico MM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclastica Linfocita T attivato IL-6 Giuliani N. et al. Blood,2002

20. DKK-1, SFRP2, SFRP3 ? Runx2/Cbfa1 OPG MM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblastica Celluladi MM Cellula di MM IL-7 VLA-4 VLA-4 VCAM-1 VCAM-1 Cellulamesenchimale Fattori inibenti la Wnt pathway Osteoblasto immaturo Osteoblasto Reviewed in Giuliani N et al. Blood, 2006

21. RANKL, OPG e formazione-attivazione osteoclastica • Nel MM esiste sbilanciamento fra produzione di RANKL e di OPG RANKL > formazione e attivazione OCL OPG

22. La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo

23. DANNO D’ORGANO • Calcemia > 10.5 mg/L • Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl) • Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale) • Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi) • AMILOIDOSI CON DANNO D’ORGANO

24. CERCARE IL CRAB C- IPERCALCEMIA A- ANEMIA R- INSUFFICIENZA RENALE B- “BONE DISEASE” MALATTIA OSSEA CERCARE IL DANNO D’ORGANO DA AMILOIDOSI

25. SINDROME DA IPERCALCEMIA • 30-40% dei pazienti - nel 50% all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia • Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue • Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

26. Insufficienza midollare: anemia “secondaria” da cause multiple • Invasione midollare • Deficit di eritropoietina • IRC • Inadeguata produzione • Produzione di citochine infiammatorie • Mielosoppressione post terapia

27. INSUFFICIENZA RENALE • E’ presente in circa il 50% dei pazienti • Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei restanti compare in fase di progressione • Patogenesi multifattoriale: • Proteinuria di Bence Jones • Ipercalcemia • Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati • Infezioni/disidratazione • Diversi quadri isto-patologici

28. NF-kB NF-kB THP THP NF-kB NF-kB parete parete parete parete THP Citochine Pro-infiammatorie THP Nel tubulo prossimale Nel tubulo distale Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP. I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare. Tubulo distale Tubulo prossimale Mieloma multiplo e danno renale l’eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provoca un danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale Tubulo prossimale Tubulo distale Glomerulo

29. INSUFFICIENZA RENALE Quadri istopatologici e funzionali

30. Valore prognostico IR nel MM L’insufficienza renale è un fattore di prognosi negativo1,2 maggior mortalità per infezioni2 la sopravvivenza è 19.5 vs 40 mesi Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano5,6: • Cytogenetic abnormalities • High β2 microglobulin + low albumin • Renal dysfunction/failure • High plasma labeling index • Aggressive disease during induction 1 Dimopoulos et al., leukemia 2008 2Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90 3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 2007 4Blade et al. Arch Intern Med 1998 5 San Miguel JCO 2008 6Contè rev Med Chil 2008

31. RX SCHELETRO • Alterato nel 60-70% dei pazienti circa • Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti • Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% • Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteolitico Pattern osteoporotico

32. METODICHE DI IMAGING per lo studio del danno scheletrico nel MM • Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori) • RMN del rachide, RMN total body • 18F-FDG-PET/TC,

33. RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE • Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio) • Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso • Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche • Valutazione di masse extraossee • Campo di vista limitato Pattern diffuso Pattern normale Pattern focale

34. Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease F F D F D F D D D D STAGING WITH FDG PET • FL on PET & MRI: FDG PET scan of thoracic spine MRI – STIR weighted of thoracic spine

35. Confirmation of Remission Plasmacytomas Pretreatment 3 months later

36. IL MIELOMA MICROMOLECOLARE UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

37. IL MIELOMA MICROMOLECOLARE UNA DIAGNOSI NON FACILE !! • MANCA IL PICCO MONOCLONALE • PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA • SOSPETTO DIAGNOSTICO • IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE • ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA • DOLORI SCHELETRICI

38. IL MIELOMA MICROMOLECOLARE DIAGNOSTICA • BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO • CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE • BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE • NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )

39. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo

40. GRAZIE PER L’ATTENZIONE