Фармакотерапия на болестта на Алцхаймер Маргарита Желязкова 3 курс, 24 група (2009)

1. Фармакотерапияна болестта на АлцхаймерМаргарита Желязкова3 курс, 24 група (2009)

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Болестта на Алцхаймер е мултифакторно невродегенеративно заболяване с прогресиращ ход на развитие. Най-честата причина за деменция след 65 год възраст. Има 2 форми: наследствена и спорадична. Най-важни гени: -- ген за Амилоид прекурсорния протеин (APP) – в 21 хромозома -- ген за Preseneline 1 – в 14 хромозома -- ген за Preseneline 2 – в 1 хромозома Унаследяването е автозомно доминантно.

3. Болестта се развива бавно и обикновно диагнозата се поставя 1–3год. след началото на заболяването.Наблюдават се следните симптоми: ретроградна амнезия ( неспособност за заучаване на нови неща ) – водещ симптом пространствена дезориентация синдром, съчетаващ афазия, апраксия и агнозия апатия или възбудимост налудност и халюцинации деградация на личността до пълна безпомощност неспособност за извършване на собствените хигиенни дейности

4. Патоанатомично болестта се характеризира с: атрофия със загуба на неврони -- неокортекс -- хипокампус (загуба на пирамидни неврони) -- ядро на Майнерт (загуба на AchN) -- locus coeruleus (NA дефицит) -- N. raphe dorsalis неврофибриларна дегенерация, богати на таупротеин неврофибриларни възли амилоидни плаки, съдържащи β-амилоиден пептид амилоидна ангиопатия (натрупване на амилоидни отлагания в мозъчните съдове)

5. Леченията просто забавят, но нито лекуват, нито спират развитието на болестта. Три антихолинергични медикамента имат благоприятен ефект, ако се приемат в началото: Donepezil Rivastigmine Tacrine --Действат на малка част от хората за кратко и често имат нежелани странични ефекти. Разработени са 4 терапевтични стратегии: компенсаторна терапия невропротективна терапия вазоактивна терапия противовъзпалителна терапия хормонална терапия

6. Патогенеза на БА и потенциални точки на терапевтична интервенция

7. Точки на терапевтична интервенция • Редукция на депозита на β-амилоида (Аβ42). Две птенциални мишени са β-секретаза и γ-секретаза, които свързват APP с продукцията на Аβ. • Индукцията на Тау дисфункция от Аβ42. Това е нова цел и следователно не е много използвана. • Индукцията на клетъчната дисфункция от Аβ42, коятое чувствителна на антиоксиданти. • Инхибицията на агрегацията и депозита на амилоид. Това е вероятно по-малко атрактивно от редукцията на Аβ въпреки че имунизацията с Аβ е ефективна в намаляване на Аβ товара в модели с животни. • Предотвратяване образуването на неврофибриларни възли. Има няколко потенциални възела, включващи няколко кинази, участващи в Тау фосфорилацията. • Предотвратяване на клетъчната смърт. Разглеждат се няколко начина за защитаване на клетките, включващи анти-екзитоксични средства, антиоксиданти, анти-възпалителни средства и анти-апоитични средства.

8. Медикаменти 1) Donepezil– селективен, обратим и неконкурентен инхибитор на ензима ацетилхолинестераза. -- резорбира се добре в СЧТ и достига макс. плазмена концентрация на 3-тия час. -- СПП в 96% , t½ е 70h. -- метаболизира се в черния дроб и се екскретира през бъбреците. -- за лечение на лека до средно тежка форма на деменция при БА. -- прилаган в ранните стадии в продължение на 3 год., забавя прогресията на болестта с 1 година и подобрява когнитивните ф-ции. --НЛР : повишена стомашно-кисела секреция, гадене и повръщане, безсъние.

9. 2)Rivastigmine – инхибира обратимо ензимите ацетил- и бутирил-холинестераза и така повлиява нивата на ацетилхолина в мозъка. -- бързо се разорбира в СЧТ -- макс. плазмена конц. – 1h след употреба -- преминава добре през ХЕБ -- СПП в 40% -- метаболизира се в черния дроб и се екскретира през бъбреците -- инхибицията продължава 8-10 часа -- за лечение на лека до средно тежка ф-ма на деменция при БА -- повлиява много добре когнитивните нарушения при деменция -- НЛР: гадене, повръщане, анорексия, диспепсия, астения и загуба на тегло.

10. Tacrine – парасимпатикомиметик, централно действащ холинестеразен инхибитор и прекурсор в синтеза на ацетилхолин. -- приложението му е ограничено поради значителните му НЛР: гадене, диария, уринарна инконтиненция, хипотония, конвулси и хепатотоксичност. • Galantamine – ацетилхолинестеразен инхибитор -- възбужда никотиновите рецептори, свързвайки се алостерично с тях -- подобрява когнитивните ф-ции, ежедневните дейности и поведенческите симптоми -- НЛР: гадене, повръщане, диария, нарушение на съня. Всички тези лекарства повлияват само лека до средно тежка ф-ма на деменция при БА.

11. Memantine– неконкурентен рецепторен антагонист на възбудната АК N-methyl-D-aspartate (NMDA). -- има модулиращ ефект върху патологично повишените нива на глутамат, които водят до дисфункция на неврона -- нормализира физиологичното предаване на сигнала м/у невроните и така подобрява когнитивните ф-ции и паметта -- абсорбира се 100% в СЧТ -- СПП в 45% , t½ е 60-100 h -- екскретира се през бъбреците като непроменено лекарство -- НЛР има само при 2-5% от пациентите: главоболие, сомнолентност, обстипация, замаяност, объркване, халюцинации, гадене, нарушение в походката, колапс. Наблюдава се значително подобрение в цялостните възможности на болния. Много впечатляваща е бързата поява на действие. За разлика от останалите препарати, memantine се използва за лечение на умерена и тежка степен на болестта на Алцхаймер.

12. В терапията на БА се използват и ноотропните л-ва: -- повишават устойчивостта на ЦНС спрямо вредни въздействия и подобряват процесите на памет и обучение -- Piracetam, Pramiracetam – циклизирани деривати на GABA -- подобряват консолидацията на паметта и повишават бързината на мисловните процеси при човека -- подобряват мозъчния кръвоток повишават оползотворяването на кислорода и глюкозата в исхемичните зони на мозъка. • За терапия на депресията – Citalopram, Paroxetine, Sertaline и Mitrazapine, както и др. aнтидепресанти • За терапия на тревожността – Buspiron и Clonazepam • За терапия на агресията – антипсихотици (Quetiapine), но повишават риска от инсулт при ПНВ.

13. Бъдещи постижения • Един от вариантите, върху които се работи, е създаването на ваксина срещу БА. Работи се за създаване на “модификации” на амилоидната белтъчина (β-амилоид), които да изработват необходимите антитела в човешкото тяло, но да не са толкова токсични за него. • Големи надежди се възлагат и на терапията с помощта на стволови клетки.