口服定时、定位释药系统

1. 口服定时、定位释药系统

2. 一、口服定时释药系统 • 口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 • 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。

3. 一、口服定时释药系统 （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊

4. （一）渗透泵定时释药系统 • 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 • 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。

5. （二）包衣脉冲系统 （1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。 1. 膜包衣技术

6. （二）包衣脉冲系统 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。 2. 压制包衣技术

7. （三）柱塞型定时释药胶囊 • 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。 • 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。 • 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。

8. 二、口服定位释药系统 • 口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 • 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统(OCDDS)。

9. 靶向制剂

10. 一、概 述 • 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 • 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。

11. 靶向制剂适用于： 一、概 述 • ①药剂学方面稳定性低或溶解度小； • ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）； • ③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； • ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。

12. 靶向制剂的三要素： 一、概 述 • 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。

13. （一）靶向制剂的分类 • 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。 • 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。

14. （一）靶向制剂的分类 • 被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰

15. （二）靶向性评价 1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液

16. 二、被动靶向制剂 (passive targeting preparation ) • 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。 • 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。

17. 三、主动靶向制剂 (active targeting preparation ) • 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 • 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体，③连接单克隆抗体。

18. （一）修饰的药物载体 1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球

19. （二）前体药物和药物大分子复合物 • 1.前体药物（prodrug） • 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 • 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；②前体药物能同药物的受体充分接近；③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物；④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。

20. 2. 药物大分子复合物 （二）前体药物和药物大分子复合物 • 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 • 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。

21. 四、物理化学靶向制剂 （一）磁性靶向制剂 • 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 • 1.磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 • 2.磁性纳米囊

22. （二）栓塞靶向制剂 • 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 • 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。

23. （三）热敏靶向制剂 • 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。

24. 1.热敏脂质体 • 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 • 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。

25. （四）pH敏感的靶向制剂 • 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统