抗菌药物临床应用的基本原则

1. 抗菌药物临床应用的基本原则 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 汪 复

2. (一)抗菌药物 临床应用的管理 (二)抗菌药物临床应用的基本原则 (三)抗菌药物敏感试验 (四)治疗药物监测 (五)抗菌药物的预防性应用 (六)抗菌药物的联合治疗 (七)抗菌药的投药法

3. (一)抗菌药物临床应用的管理 • 各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一 • 目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍 • 据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21－57％ • 2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药者占41％ • 国内门诊普通感冒患者中约75％患者使用了抗菌药 • 外科患者手术前预防用抗菌药者达95％

4. 不合理应用抗菌药的后果 • 治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等 • 另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40％系滥用造成 • 我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药 • 1998年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿

5. 编写“指导原则”目的 • 规范和合理应用抗菌药，避免和减少无指征滥用 • 避免或减少不应发生或原本可避免的不良反应，尤其是严重不良反应，使临床用药安全有效，减少细菌耐药性的产生

6. 药事委员会职责 • 制订本院抗菌药物处方集 • 监查本院抗菌药物使用情况 • 教育和培训，提高各级医师合理用药水平

7. 抗菌药物的分级管理 • 非限制类 • 限制类 • 排除类 • 医院细菌实验室进行药敏试验所采用药物应与之相配合 • 各医院应根据本院专科设置，收治对象及医院等级，制定本院应用抗菌药物的处方集

8. 非限制类抗菌药 • 疗效确切 • 使用安全，不良反应较少 • 价格相对较低 • 医师可根据病情需要开处方

9. 限制类抗菌药 • 较易引起耐药菌产生 • 价格较贵 • 有某种安全性原因 • 临床应用时可采取不同的限制措施－所有患者限制，不同人群或适应证、处方量限制、限会诊后用或限某些特殊科室使用等

10. 排除类抗菌药 • 新上市药 • 与现有药物相比无优点 • 在特殊情况下可采购并使用，暂不列入处方集

11. 临床微生物实验室 • 病原微生物检测 • 抗菌药物敏感试验 • 耐药菌检测 • 细菌耐药性监测

12. 管理与督察 • 建立相应管理与督察制度，定期检查“指导原则”执行情况 • 将“指导原则”执行情况纳入医疗质量和综合目标管理考核体系

13. (二)抗菌药物的临床应用基本原则 • 尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 • 根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物 • 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者

14. (二)抗菌药物的临床应用基本原则 • 抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等 • 适当的给药方案、剂量和疗程 • 综合性治疗措施 • 教育与培训－报刊、杂志、讲座、培训班等 药事管理委员会、医院感染管理委员会等

15. (三)药物敏感试验 • 琼脂扩散法(纸片法，Kirby-bauer)－测抑菌圈大小画分S,I,R • 稀释法－琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法 • E测定法(Epsilometer test)－测MIC值 判断标准：通常根据NCCLS判断结果 4.自动化药敏测MIC－ATB系统，Vitek系统，Micro Scan等

16. 药敏试验的临床意义 • 高度敏感(S)－常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效 • 中度敏感(I)－常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效 • 耐药(R)－药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效

17. 适应证 (四)治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM) • 治疗指数低、毒性大的药物，如氨基糖苷类 • 某些具非线性动力学特征的药物，如苯妥英钠 • 有显著肝、肾或胃肠道疾患的患者 • 可能发生药物毒性反应或已有药物毒性反应先兆者 • 在常用剂量下患者无治疗反应者 • 需长程治疗，而药物又易发生毒性反应者 • 联合用药时可发生相互作用者，如红霉素联合氨苯碱 • 确定患者是否按医嘱服药 • 提供治疗上的医学法律依据

18. 需进行TDM的抗菌药物 • 氨基糖苷类 万古霉素及去甲万古霉素 • 氯霉素(新生儿) • 氟胞嘧啶，SMZ，TMP等(肾功能减退者) • 某些特殊部位感染：如测定CSF中青霉素浓度

19. (五)抗菌药物的预防应用

20. 内科(及儿科)预防用药原则 • 预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功 • 在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的 • 原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗

21. 内科(儿科)预防用药可能有效者 • 流感病毒感染流行时对易感者(老年、婴幼儿)；器官移植受者预防乙肝 拉米夫定 • 接触含HIV血或体液(接触尿液不需) • 风湿热复发－风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人 • 流脑流行时－集体机构(部队，托儿所，学校)中密切接触者及家庭儿童 • 结核病－与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者

22. 内科(儿科)预防用药可能有效者 • 新生儿预防淋菌或衣原体眼炎 • 流感杆菌脑膜炎－患者家中幼儿，或与患者有密切接触者 • 卡氏肺孢菌－AIDS患者CD4<200/mm3，骨髓及某些肝移植患者 • 霍乱密切接触者 • 百日咳7岁以下密切接触者 • 新生儿可能感染B组溶血链球菌者

23. 内科(儿科)预防用药可能有效者 • 实验室意外感染－布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽 • 菌尿症－妊娠期，老年，婴幼儿(<5岁) • 肝硬化腹水预防腹膜炎 • 脑脊液鼻溢或耳溢患者 • 复发性急性中耳炎 • 疟疾－进入疫区者

24. 外科手术后感染的预防用药 目的 • 预防手术后切口感染和防止清洁－污染或污染手术后的手术部位感染及全身感染 • 降低术后感染的发病率及病死率 • 避免延长住院时间 • 降低费用

25. 手术前预防用药的理由70年代 Stone等 胃、胆道、结肠手术前 用头孢唑啉的术后感染率

26. Classen的研究结果

27. 外科预防用药原则 • 预防用药应在手术开始前2h或2h内使用 使手术伤口暴露时，局部组织中已有足够浓度抗菌药 • 术前过早用药，术后感染率反上升，提示手术时间长者需在手术过程中补充用药 • Buike证明在接种细菌超过4h后给药，无预防作用 • 预防用药应在手术开始前30分钟内给药(静脉)使局部组织在手术开始至术后4h(污染菌生长繁殖所需时间)均保持有效药浓度，手术时间>3h者再用一剂)，预防用药通常不超过24h

28. 手术前预防用药的适应证 • 手术野有显著污染 • 手术范围大，时间长，污染机会大 • 异物植入手术，如人工心瓣移植 • 手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术 • 高龄或免疫缺陷患者

29. 清洁手术 通常不需用抗菌药，仅下列情况考虑预防用药 • 手术范围大，时间长，污染机会增加 • 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果，如头颅、心脏、眼内手术等 • 异物植入手术－如人工心办植入，人工关节置换、永久性心脏起搏器放置等 • 高危人群手术－高龄或免疫缺陷等患者 重点是预防术后切口感染，常用头孢唑啉， 亦可用头孢呋辛，不宜用第三代头孢

30. 清洁－污染手术 包括上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生 殖道手术或经以上器官的手术，如经口咽部 大手术、经阴道子宫切除术，经直肠前列腺 术、开放性骨折或创伤手术。由于手术部位 存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手 术野引致感染，故此类手术需预防用药。

31. 预防用药的选择 • 安全有效，最好杀菌剂，不良反应少 易于给药，价格低 2.清洁手术预防切口感染选用对葡萄球菌有效者 头孢唑啉常用，亦可用头孢呋辛，不宜用第三代头孢 • 清洁－污染手术及污染手术，根据患者情况、手术部位及可能的病原菌而定 • 如手术前已有感染(肺部感染、腹膜炎等)，用药时间需较长，已不属预防用药范围

32. 污染手术 • 由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出，或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。 • 手术前已存在细菌性感染的手术，腹腔脏穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药治疗性应用，不属预防应用范畴。

33. 外科预防用药的不适应证 • 烧伤患者－应以局部用药为主，除非有全身感染征象 • 坏死性胰腺炎－支持、营养、外科去除坏死组织 抗菌药物用于术后控制感染

34. 抗菌药物联合应用的结果

35. 抗菌药物协同的机制 • 两药的作用机制相同－如SMZ-TMP • 两药的作用机制不同 青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染 两性霉素B与氟胞嘧啶 • Β内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦) • 抑制不同的耐药菌群－如抗结核药

36. 联合用药的条件 • 抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要 • 联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者 • 病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加 • 两药具相似的药代动力学特性

37. 联合用药的适应证 • 病原未查明的严重感染 • 单一抗菌药物不能控制的严重感染 • 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 • 需较长期用药细菌可能产生耐药者 • 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 • 其他－加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染

38. 不合理联合用药的后果 • 使耐药菌株增多 • 使疗效减低 • 不良反应增多(毒性反应，过敏反应) • 二重感染发生的机会增多 • 浪费药物，增加医药费用 • 给人以虚假的安全感，贻误正确治疗

39. (七)抗菌药的投药法 • 口服抗菌药物应选用 • 口服吸收完全，生物利用度高者(60%-90%以上) • 氯霉素、多西环素、米诺环素、异烟肼、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、复方SMZ-TMP、氧氟沙星、加替沙星

40. 抗菌药物的局部应用原则 • 选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者 • 选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织 • 不易引起过敏反应 • 尽量采用主要供局部应用的药物－如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物 • 用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能