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核苷酸代谢

核苷酸代谢. 覃秀桃 山西医科大学 基础医学院 生物化学与分子生物学教研室. 核苷酸 (nucleotide) 是构成核酸 (nucleic acid) 的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体 自身合成 的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的 水解产物中，只有 磷酸 和 戊糖 可被吸收利用。. 蛋白质. 胃. 磷酸. 核蛋白. 小肠. 小肠. HCl. 核酸. 单核苷酸. 戊糖. 小肠. 胰核酸酶. 核苷酸酶. 核苷. 核苷酶. 含氮碱. 食物中核酸的消化. 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：

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核苷酸代谢

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  1. 核苷酸代谢 覃秀桃山西医科大学 基础医学院生物化学与分子生物学教研室

  2. 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 • 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。

  3. 蛋白质 胃 磷酸 核蛋白 小肠 小肠 HCl 核酸 单核苷酸 戊糖 小肠 胰核酸酶 核苷酸酶 核苷 核苷酶 含氮碱 食物中核酸的消化

  4. 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： ① 作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。

  5. ④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。

  6. 第一节 嘌呤核苷酸的代谢

  7. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 • 通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 • 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 （一）嘌呤核苷酸的从头合成：

  8. CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （N5,N10-CH=FH4） 甲酰基 （N10-CHO FH4） 谷氨酰胺 （酰胺基） 嘌呤碱合成的元素来源

  9. 1．从头合成途径： ⑴ 次黄苷酸的合成： • 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖)。 • PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸（IMP）。

  10. ATP AMP R-5-P （5-磷酸核糖） PRPP （5-磷酸核糖-1-焦磷酸） PRPP合成酶 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，逐步合成 IMP 次黄苷酸（IMP）的合成

  11. ⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成： • IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。 • IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。

  12. 延胡索酸 GDP + Pi AMP-S AMP Asp + GTP 腺苷酸代琥 珀酸裂解酶 腺苷酸代琥 珀酸合成酶 IMP IMP脱氢酶 鸟苷酸合成酶 H2O + NAD+ GMP XMP NADH + H+ Gln + ATP Glu + AMP + PPi 腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成

  13. IMP AMP、ADP GMP、GDP 5-磷酸核糖 + - 2. 从头合成的调节： 调节方式：反馈调节和交叉调节 PRPP合成酶

  14. IMP AMP GMP PRPP + - PRPP酰胺转移酶

  15. GTP AMP + - 腺苷酸代琥珀酸合成酶

  16. GMP ATP + - GMP合成酶 IMP脱氢酶

  17. _ _ _ + + 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 IMP _ ATP GMP GTP XMP GDP _ PRPP PRA _ 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP + IMP + GMP GDP GTP XMP ATP _ 从头合成的调节 GTP

  18. （二）嘌呤核苷酸的补救合成： • 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 • 这一途径可在大多数组织细胞中进行。

  19. 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 A + PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 I/G+PRPP IMP/GMP+PPi 嘌呤核苷酸的补救合成过程

  20. （三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制： • 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。

  21. 1. 嘌呤类似物： • 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 • 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。

  22. 6-巯基嘌呤的分子结构 6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine, 6-MP) 次黄嘌呤 (hypoxanthine, H )

  23. 2. 氨基酸类似物： • 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。 • 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。

  24. 3. 叶酸类似物： • 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 • 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。

  25. 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP PRPP 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） PRA = = = 谷氨酰胺 （Gln） 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） PRPP PPi 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） 次黄嘌呤 （H） IMP = = = 氮杂丝氨酸 6-MP = AMP PPi PRPP 6-MP 6-MP PPi 鸟嘌呤(G) GMP = = PRPP 6-MP 腺嘌呤（A）

  26. 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 • 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。

  27. 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 • 正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L(2~6mg%)。 • 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。

  28. 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 • 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。

  29. 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤 别嘌呤醇

  30. 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 • 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。

  31. 第二节 嘧啶核苷酸的代谢

  32. 一、嘧啶核苷酸的合成代谢 • 嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。 • 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。 （一）嘧啶核苷酸的从头合成：

  33. 嘧啶合成的元素来源 C4 Gln→ N3 C5 氨基甲酰磷酸 | ‖ ←Asp CO2→ C2 C6 N1

  34. 1. 从头合成途径的反应过程： ⑴ 尿苷酸的合成： • 在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ Gln + CO2 氨基甲酰磷酸 + Glu 2ATP 2ADP + Pi

  35. 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较

  36. 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。 

  37. UMP的合成过程

  38. ⑵ 胞苷酸的合成： 核苷单磷 酸激酶 核苷二磷 酸激酶 CTP合成酶 CTP UTP UMP UDP ATP ADP ATP Gln+ATP Glu+ADP+Pi ADP

  39. - - 2. 从头合成途径的调节： UMP CTP 氨基甲酰磷 酸合成酶Ⅱ 天冬氨酸氨基 甲酰转移酶 （哺乳类） （细菌）

  40. - - 从头合成的调节 ATP + CO2+ 谷氨酰胺 - 氨基甲酰磷酸 - 天冬氨酸 氨基甲酸天冬氨酸 嘌呤核苷酸 PRPP ATP + 5-磷酸核糖 UMP 嘧啶核苷酸 UTP CTP

  41. 尿苷胞苷激酶 UMP/CMP ATP ADP （二）嘧啶核苷酸的补救合成： • 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。 尿苷/胞苷 脱氧胸苷激酶 TdR dTMP ATP ADP

  42. （三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制 • 能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。

  43. 1. 嘧啶类似物： • 主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU)

  44. 2. 氨基酸类似物： • 氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 3. 叶酸类似物： • 氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。

  45. 4. 核苷类似物： • 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。

  46. 嘧啶核苷酸类似物的作用环节 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 UMP UTP CDP dCDP CTP 氨甲蝶呤 UDP dUDP dUMP dTMP 5-FU

  47. 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 • 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。 核苷磷酸化酶 核苷酸酶 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶碱 1-磷酸核糖 Pi H2O Pi

  48. 嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 • 不同类型的嘧啶碱，其分解代谢的途径和终产物不同。

  49. （一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解 二氢尿嘧啶脱氢酶 胞嘧啶脱氨酶 二氢嘧啶酶 二氢 尿嘧啶 尿嘧啶 胞嘧啶 -脲基丙酸 NADPH+H+ NADP+ H2O NH3 H2O H2O -脲基丙酸酶 NH3 + CO2 -丙氨酸

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