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Le Dexméthylphénidate Focaline ®

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Le Dexméthylphénidate Focaline ®. Hélène BEAUSSART Pierre-yves RENAUT mai 2004. Le besoin médical. l’A.D.H.D. = Attention Deficit Hyperactivity Disorder Pathologie touchant le plus souvent les enfants en âge scolaire

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Presentation Transcript
le dexm thylph nidate focaline

Le DexméthylphénidateFocaline®

Hélène BEAUSSART

Pierre-yves RENAUT mai 2004

le besoin m dical
Le besoin médical

l’A.D.H.D.

  • = Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • Pathologie touchant le plus souvent les enfants en âge scolaire
  • Pathologie touchant le système nerveux central au niveau du lobe frontal
l tiologie
L’étiologie

Elle reste hypothétique:

- Hérédité

- Atteinte du cerveau pendant la grossesse

- Atteinte du cerveau post natal ( traumatisme, anoxie,… )

le diagnostic
Le diagnostic
  • Il ne repose pas sur un marqueur biologique
  • On peut faire un scanner pour vérifier si il y a ou non des lésions
  • Il repose sur les critères du D.S.M. IV ( 1996 ) qui est une

classification de l’American Psychiatric Association,

classant l’A.D.H.D. en trois types :

- Type inattention prédominante

- Type hyperactivité / impulsivité

- Type mixte

  • Il faut que le patient ait au moins six symptômes dans la liste

depuis au moins six mois

slide8
Questionnaire pour les situations domestiques
  • Consigne: indiquez si l'enfant a de la difficulté à prêter attention ou à se concentrer dans les situations ci-dessous. Si tel est le cas, indiquez l'importance de ces difficultés d'attention. Répondre par oui ou non aux énoncés:
  • Si c'est oui, notez un chiffre de 1 (léger) à 9 (grave) pour indiquer l'importance de la difficulté.
  • Quand il joue seul
  • Quand il joue avec d'autres enfants
  • À l'heure des repas
  • Pour s'habiller
  • Quand il regarde la télévision
  • Quand vous avez de la visite
  • Quand vous êtes en visite ailleurs
  • Dans les lieux publics (restaurant, épicerie, magasins...)
  • Quand on lui demande d'accomplir des tâches à la maison
  • En conversant avec d'autres
  • Lorsqu'il est dans la voiture
  • Quand le père est à la maison
  • Quand il doit faire ses devoirs
  • À l'église ou d'autres activités de fin de semaine
slide9
Les traitements

La plupart du temps, les traitements médicamenteux aident le patient et son entourage à acquérir une meilleure qualité de vie mais cela s’intègre dans unprocessus thérapeutique multimodal :

Prise en charge des parents et de l’enfant

Aménagement de la scolarité

le march
le marché

L’A.D.H.D touche environ 3 à 5 % des enfants en âge d’être scolarisé (3 à 11 % aux USA)

Il touche aussi un peu plus les garçons que les filles (6 à 9 / 1 )

Focalin® est sorti aux États-unis en 2001 et est

en attente d’A.M.M. en France

Il y aura sûrement une prescription initiale hospitalière

L’arrêt du traitement pendant les vacances scolaires permet de voir si il faut continuer le traitement

slide12
les concurrents
  • les psychostimulants

dexedrine® = dextro-amphétamine

adderall® = 75 % de dextro-amphétamine et 25 % de lévo

  • les antidépresseurs

les tricycliques en seconde intention mais efficacité 2 à 3 fois moindre

tofranil® = imipramine

pertofran® = désipramine

inhibiteur de la recapture de la noradrénaline

strattera® = atomoxétine aux U.S.A.

  • la clonidine:catapressan ®

peut traiter légèrement l’hyperactivité quand le d-MPH ne marche pas

d couverte et d veloppement
Découverte et développement

historique

  • Développement de la Dexedrine® = dextroamphétamine

pour lutter contre la dépression et l’obésité

  • Début des essais du médicament pour le traitement de

l’hyperactivité

  • La F.D.A. approuve la dextroamphétamine et en parallèle

développement du dérivé hémi synthétique cyclisé de

l’amphétamine = méthylphénidate commercialisé sous le

de Ritaline®

  • Développement du d-thréo énantiomère du

méthylphénidate

synth se
synthèse

principe

1) oxydation

2) Réaction d’Evans

Type aldole

dexméthylphénidate

slide16
étapes

+

Alpha

méthoxylation

Alpha méthoxy

pipéridine

Imide d’Evans

Suppression d’un intermédiaire chiral

slide17
esterification

déprotection

*

*

D-thréo

slide18
différents dérivés

+

racémique

FOCALIN ®

1 seul énantiomère

slide19
Dexméthylphénidate

*

*

MM = 269.77

Amphétamine

MM = 135.21

Analogie de structure

slide20
La cible pharmacologique

Les synapses des neurones des lobes frontaux et du striatum

Mécanisme d’action pas encore tout à fait élucidé

slide21
Stimulant du SNC au niveau du striatum

Blocage des DAT et NET inhibant le recaptage noradrénergique et dopaminergique

nature biochimique de la cible

recaptage

augmentation des concentrations dans la synapse

slide22
On teste la capacité du D-MPH à induire des mutations reverses sur des souches de Salmonella et E. Coli

Test au micronucleus (Apparition de micronucleus sur des érythrocytes polychromatiques et monochromatiques de la moelle osseuse)

Essai avec des doses de 20 à 100 mg / kg / j pendant l’organogenèse chez les rats et les lapins aboutissant à une non tératogénicité. Cependant, il a été observé des retards d’ossification du squelette du fœtus

méthodes d’étude in vivo et in vitro

slide23
Développement pré clinique

pharmacocinétique

MPH

D-MPH

slide25
Focalin®

Concentrations plasmatiques

Dose unique de 10 mg

8ème jour d’un traitement à 10 mg/j

slide26
absorption
  • Cmax et AUC∞ ne sont pas différent suivant la nourriture mais Tmax est quasiment doublé quand le D-MPH 20 est pris avec un repas gras ( 2,9h vs 1,5h )
  • Cmax et AUC∞ sont proportionnelles à la dose
  • Il n’y a pas de différence pharmacocinétique entre la prise d’une dose unique et multiple
le m tabolisme
Le métabolisme
  • Métabolisé en acide d-α-phényl-pipéridine acétique =

acide d-ritalinique par deesterification

T ½ = 2.5 h

T ½ = 4 h

  • La réaction de dégradation est effectuée par les CYT P450
  • Le métabolite n’a pas ou peu d’activité pharmacologique
  • Peu ou pas de bioconversion en L-thréo énantiomère
excr tion
excrétion
  • Excrété par voie urinaire à 90%
  • Le principal métabolite urinaire est l’acide ritalinique

correspondant à environ 80% de la dose

  • Il n’y a pas d’inhibition des isoenzymes Cyt P450
  • Élimination plasmatique T1/2 = 2,2h
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effets indésirables

Nervosité

Insomnie

Perte d’appétit, anorexie

Maux de ventre

tachycardie

slide30
contre indications

Agitation

Hypersensibilité au MPH

Glaucome

Tic syndrome de Tourette

Inhibiteur des monoamines oxydases

Agitation

Hypersensibilité au MPH

Glaucome

Tic syndrome de Tourette

Inhibiteur des monoamines oxydases

slide31
Attention

Fatigue

Psychoses

Suppression de croissance

HTA et problèmes cardiovasculaires

Troubles visuels

Traitement quand < 6 ans

surdosage toxicologie
surdosage, toxicologie

MTD

= Maximum Dose Tolerated

Chez le rat, la dose est de 100 mg/kg/j

Chez le chien, la dose est de 10 mg / kg /J

symptômes

Stimulation excessive du SNC et effets sympathomimétiques

excessif avec vomissements, agitations, convulsions,

euphorie, confusion, hallucinations, delirium, maux de tête,

hyperthermie, palpitations, mydriases, sécheresses des

muqueuses.

slide34
traitement

Lavage gastrique

Une étude du NTP ( National toxicology Program) a souligné la possibilité d’apparition à long terme d’adénome des hépatocytes, mais en présence de doses 10 fois supérieures à celles recommandées.

formulation gal nique
Formulation galénique

2,5 mg

Il existe 3 dosages du Focalin® :

2 * / j avec au moins 4h entre 2 prises

indépendamment des repas

Au début du traitement 5 mg/j ( 2 * 2,5 mg/j )

et jusqu’à 20 mg/j maximum

5 mg

10 mg

slide36
Les formes à libérations prolongées

Le concerta® est libérée moins rapidement grâce à la technologie OROS®

C’est une membrane osmotique qui permet de délivrer une dose précise et constante du médicament et de rendre le médicament actif sur 12 h

On peut supposer qu’une forme à libération prolongée de d-MPH verra le jour car la diminution de prise permet de faciliter l’observance

tude pr clinique
Étude pré- clinique

Effet comportementaux du threo-méthylphénidate et de ses énantiomères D et L chez les rats

Cette étude a pour but de déterminer la toxicité

« comportementale » du racémique et de ses énantiomères.

Elle a été réalisée sur 100 souris femelles et 100 mâles répartis en

plusieurs groupes aléatoirement.

Groupe 1

Groupe 2

Etc …

slide38
Ils ont reçus des doses différentes en fonctions de groupes et sont

de :

- 2, 20, et 100 mg/kg de D,L-MPH

- 1, 10, et 50 mg/kg de D-MPH

- 1, 100 et 500 mg/kg de L-MPH

On leur fait subir différent test afin de vérifier les changements de comportement et physiologique pouvant traduire une toxicité du produit

Tous les animaux ont été disséqués a la fin de l’étude après inhalation de CO2

slide39
étude sur l’efficacité du d-MPH

Objectif: déterminer l’efficacité et la sécurité d’emploi

Sujet ayant de 6 à 17 ans avec A.D.H.D. (DSM-IV) + co morbidité

Étude en 3 parties :

1) 6 semaines où trouve la dose efficace

2) 2 semaines où fait étude en double aveugle

3) 18 semaines où traite avec d-MPH

Dans 1ère partie, si traité avec d,l-MPH donne ½ de dose d-MPH

si pas traité avec d,l-MPH dose de 2.5 à 10 mg

Dans 2ème partie, on fait 2 groupes d-MPH + placebo

slide43
résultats

Le d-MPH est plus efficace que le placebo

Autre étude avec le dl-MPH pour comparaison

Le d-MPH est plus efficace que le placebo et le dl-MPH

slide44
Conclusion

Effet a long terme

Pb de dependance et utilisation illicite

Pb du diag

ad