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第八章 核苷酸代谢

第八章 核苷酸代谢. 核酸的降解. 核苷酸库. 核苷酸的合成. 核苷酸的降解. 核酸的合成. 核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质. 食物核蛋白. 蛋白质. 核酸 (RNA 与 DNA). RNA 酶. ( 磷酸二酯酶 ). 胰核酸酶. DNA 酶. 单核苷酸. 胰、肠核苷酸酶. ( 磷酸单酯酶 ). 排出，很少利用. 核苷. 磷酸. ( 水解或磷酸解 ). 核苷酶. 戊糖或磷酸戊糖. 碱基. 核酸的消化. 核苷酸的生理功用. 作为核酸合成的原料 ---- 最主要的功能 体内能量的利用形式.

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第八章 核苷酸代谢

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  1. 第八章 核苷酸代谢

  2. 核酸的降解 核苷酸库 核苷酸的合成 核苷酸的降解 核酸的合成 核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质

  3. 食物核蛋白 蛋白质 核酸(RNA与DNA) RNA酶 (磷酸二酯酶) 胰核酸酶 DNA酶 单核苷酸 胰、肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 排出，很少利用 核苷 磷酸 (水解或磷酸解) 核苷酶 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化

  4. 核苷酸的生理功用 • 作为核酸合成的原料----最主要的功能 • 体内能量的利用形式 • ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成 • UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成 • 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP • 组成辅酶----NAD,FAD, CoA • 活化中间代谢物---UDPG, CDP-DG, SAM 利用本章知识，评价“珍奥核酸”的功能

  5. 第一节 嘌呤核苷酸代谢

  6. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程. (二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。

  7. CO2 C 7N N1 6 C 5 C 8 4 C C2 3 N9 N 甘氨酸 Asp 甲炔基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) Gln(酰胺基) 甘氨当中站, 谷氮坐两边, 左上天冬氨, 头顶CO2

  8. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等 合成的场所:肝脏的胞液 合成的过程:两个阶段, 1. 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 2. 腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成

  9. ATP ① 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径的反应过程 (1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解) AMP R-5'-P PP-1'-R-5'-P(PRPP) PRPP合成酶 5'-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸

  10. O C N C HN CH HC C N ATP N ① R-5'-P P_ P AMP 10步反应

  11. H2C-NH2 O=C H2C-NH2 NH R-5'-P O=C-OH 酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶 PP-1'-R-5'-P Gln ② 酰胺转移酶 Glu H2N-1-R-5'-P ATP, Mg2+ PRA 酶3 ③ 甘氨酰胺核苷酸(GAR) Gly

  12. NH N5,N10-甲炔基FH4 H2C CHO NH O=C ④ R-5'-P NH H2C-NH2 R-5'-P NH O=C H2C CHO ATP,Mg2+ ⑤ Gln C NH R-5'-P FH4 转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸(GAR) 甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR) HN= Glu 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)

  13. 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM) HC ⑥ N H2N- C CH HN= N R-5'-P O NH C N HO C H2C CHO CH ⑦ C C CO2 H2N N NH 羧化酶 R-5'-P R-5'-P ATP,Mg2+,K+ AIR合成酶 H2O 5-氨基咪唑核苷酸 (AIR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  14. O HOOC O H2C C ⑧ C HO HC N ATP,Mg2+ H HOOC 合成酶 N N C C CH CH HOOC C C H2C H2N H2N N N HC NHH HOOC R-5'-P R-5'-P Asp 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

  15. HOOC 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) HOOC O O H2C HC C C HC N CH H HOOC COOH H2N ⑨ N N C C 裂解酶 CH CH C C H2N H2N N N R-5'-P R-5'-P 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 延胡索酸

  16. 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) O C O C O C H2N H H2N H N N ⑩ C C R-5'-P CH CH K+ C C H2N N 转甲酰酶 N N R-5'-P FH4 N10甲酰FH4

  17. O O C N C N C HHN C HN CH CH O C C HC C N H 环水解酶 N N H N 11 R-5'-P R-5'-P H2O 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) 次黄嘌呤核苷酸(IMP)

  18. HOOCCH2CHCOOH NH O C N C C N N C HN CH HC C CH HC C N N N N R-5'-P R-5'-P (2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 Asp, Mg2+,GTP IMP AMPS 腺苷酸代琥珀酸合成酶

  19. HOOC HC HOOCCH2CHCOOH CH NH2 NH COOH C C N N C C N N CH CH HC HC C C N N N N R-5'-P R-5'-P 腺苷酸代琥珀酸 裂解酶 延胡索酸 腺苷酸代琥珀酸 (AMPS) 腺苷酸(AMP)

  20. NAD+ H2O O C N C HN O CH C C C O N N C N HN CH HC R-5'-P C N N R-5'-P NADH+H+ IMP XMP IMP脱氢酶 黄嘌呤核苷酸

  21. O O C N C N C HN C HN CH CH H2N C C C C N O N N N R-5'-P R-5'-P Mg2+, ATP GMP合成酶 XMP GMP Glu Gln

  22. ADP ADP ADP ADP ATP ATP ATP ATP 腺苷酸激酶 腺苷酸激酶 AMP ADP ATP 鸟苷酸激酶 鸟苷酸激酶 GMP GDP GTP

  23. PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 AMP ADP ATP AMPS R-5-P IMP PRPP PRA ATP GTP GMP GDP XMP 2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 主要通过产物的负反馈调节 调节包括: 2个长反馈和2个短反馈 2个长反馈

  24. 2个短反馈 AMP AMPS ADP ATP GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

  25. 90% 嘌呤碱 次黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 (二)、补救合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 次黄嘌呤核苷酸 HGPRT活性高 PPi PRPP 鸟嘌呤 鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤 腺嘌呤核苷酸 （APRT） APRT活性低

  26. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (二)、补救合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 (2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸 核苷磷酸化酶 腺嘌呤+1-磷酸核糖 腺苷+Pi 腺苷激酶 腺苷酸+ADP 腺苷+ATP

  27. 生理意义 HGPRT基因缺陷 嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴 大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体 和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残 行为, 有自毁容貌. 减少从头合成时能量和原料的消耗 ●节省: ● 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 疾病生化本质:

  28. NADPH NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADP+ (三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变 GMP AMP XMP IMP AMPS

  29. (四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 O O O O O O 碱基 碱基 HO HO O O P P O O P P OH OH OH OH H H H H H H H H 核糖核苷酸还原酶 OH OH OH H NADPH+H+ NDP NADP+ +H2O 在核苷二磷酸水平被还原而成 dNDP

  30. 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 S 脱氧核苷酸的具体生成过程 核糖核苷酸还原酶,Mg2+ NDP dNDP 还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2 NADP+ NADPH+H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

  31. 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶 NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP

  32. 磷酸酶 激酶 激酶 激酶 激酶 激酶 dNDP+ATP dNTP+ADP dADP+ATP dATP +ADP dGDP+ATP dGTP+ADP dUDP+ATP dUTP+ADP dCDP+ATP dCTP+ADP dNDP dNMP+Pi dTTP ? 下一节讲

  33. (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成. 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗

  34. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 6-巯基嘌呤 （6-MP） OH SH SH N N N N N N OH N N N N N N N H H H N N N N H2N H 1. 嘌呤类似物: 次黄嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤 6-巯基鸟嘌呤

  35. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 O NH2 H2N—C—CH2—CH2—CH—COOH O NH2 N+ —N—CH2—C—O—CH2—CH—COOH O NH2 N+ —N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOH 2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应 谷氨酰胺 氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸） 6-重氮-5-氧正亮氨酸

  36. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 NH2 R H O COOH O COOH H H H N N N H2N —CH2—N— —CH2—N— —C—N—CH —C—N—CH N N CH2 CH2 H2N N C N N CH2 CH2 H H OH COOH COOH 3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应 R=H，氨喋呤 R=CH3，氨甲喋呤 5,6,7,8四氢叶酸

  37. 6MP MTX PRPP GAR FGAR PRA Gln 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 FGAM PPi PRPP A 6MP MTX AMP PPi PRPP FAICAR IMP AICAR I GMP G 6MP 氮杂丝氨酸 PPi PRPP 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用 6MP

  38. 核苷酸 核苷酸分解代谢 大致过程 核苷酸酶 Pi 核苷 Pi 磷酸化酶 1-磷酸核糖 1-磷酸核糖 变位酶 碱基 5-磷酸核糖 分解代谢 补救途径 PRPP 终末产物经尿排出

  39. 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP I 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 X 尿酸 GMP G

  40. H2O O 脱氨酶 N HN N N H2O H2O R- 5'-P NH2 NH2 N OH N H2O N N N N N N N N 腺嘌呤核苷脱氨酶 R- 5'-P N N R R 一、嘌呤核苷酸的分解代谢（具体过程，了解） NH3 腺嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 核苷酸酶 Pi Pi NH3

  41. OH Pi N N 核苷磷酸化酶 N N R O2+H2O 2H++O2 2H++O2 黄嘌呤氧化酶 OH _ _ . . N OH OH N O2+H2O N N N N N N O H 黄嘌呤氧化酶 HO HO N N N N H H 最终产物 核糖1-磷酸 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸

  42. OH 鸟嘌呤核苷酸 NADPH+H+ N N O O 还原酶 H2N N N R N N HN HN H2O OH N N N N N 核苷酸酶 N R- 5'-P R- 5'-P 鸟嘌呤酶 HO N N H2O H OH Pi N N 核苷磷酸化酶 H2N H2N N N H NADP+ NH3 次黄嘌呤核苷酸 Pi 尿酸 NH3 鸟苷 核糖1-磷酸 黄嘌呤 鸟嘌呤

  43. 正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症 ●进食高嘌呤膳食时 ●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤） 血中尿酸↑ ●肾脏疾病尿酸排泄障碍 临床上用别嘌呤醇治疗

  44. OH OH H N C N N CH N N N N N H H 反馈 别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制 别嘌呤醇 PRPP 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 从头合成的酶 嘌呤核苷酸合成↓

  45. 第二节 嘧啶核苷酸代谢 一、嘧啶核苷酸的合成代谢

  46. C 4 C N 3 5 HOOC 2 6 H2C C C 1 HC NH2 N HOOC 一、嘧啶核苷酸的合成代谢 (一) 从头合成途径 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸. Gln Asp CO2

  47. (一) 嘧啶核苷酸的从头合成 2ATP 2ADP+Pi Glu NH2 O=C 氨基甲酰磷酸合成酶II O P ① 氨基甲酰磷酸 1. 从头合成途径 (1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应 HCO3_+Gln

  48. 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II (CPS-I) (CPS-II) 分布 线粒体(肝) 胞液(各种细胞) 氮源 氨 谷氨酰胺 N-乙酰谷氨酸 无 变构激活剂 无 UMP(哺乳动物) 变构抑制剂 功能 尿素合成 嘧啶合成

  49. O 天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 NH2 HO C HOOC H2N CH2 ② CH2 CH C Pi N CH O COOH H H2N COOH ③ 二氢乳清酸酶 O=C H2O O O O P 脱氢酶 C C ④ HN CHH HN CH CH C C C N NADH+H+ NAD+ O N O COOH H COOH H + 氨基甲酰天冬氨酸 氨基甲酰磷酸 Asp 乳清酸 二氢乳清酸

  50. O O PRPP PPi C C ⑤ HN HN CH CH C C C C 磷酸核糖转移酶 N N O O COOH COOH H R-5'-P 脱羧酶 ⑥ O CO2 C HN CH CH C N O R-5'-P 乳清酸 乳清酸核苷酸(OMP) 尿嘧啶核苷酸 (UMP)

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