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HIV 感染症における悪性腫瘍の 予防と治療

HIV 感染症における悪性腫瘍の 予防と治療. Ronald Mitsuyasu, MD Professor of Medicine Director, UCLA Center for Clinical AIDS Research and Education Group Chairman, AIDS Malignancy Consortium (AMC). 和訳監修 加藤 哲朗 先生(東京慈恵会医科大学 感染制御部). HIV 感染症における悪性腫瘍. AIDS 指標疾患 ウイルス カポジ肉腫 HHV-8 非ホジキンリンパ腫 EBV, HHV-8

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HIV 感染症における悪性腫瘍の 予防と治療

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Presentation Transcript


  1. HIV感染症における悪性腫瘍の予防と治療 Ronald Mitsuyasu, MD Professor of Medicine Director, UCLA Center for Clinical AIDS Research and Education Group Chairman, AIDS Malignancy Consortium (AMC) 和訳監修加藤 哲朗 先生(東京慈恵会医科大学 感染制御部)

  2. HIV感染症における悪性腫瘍 AIDS指標疾患ウイルス • カポジ肉腫 HHV-8 • 非ホジキンリンパ腫 EBV, HHV-8 (全身性 および 中枢神経系) • 浸潤性子宮頸癌 HPV 非AIDS関連疾患 • 肛門癌 HPV • ホジキン病 EBV • 平滑筋肉腫(小児) EBV • 扁平結膜腫瘍 HPV (?) • 肝細胞癌 HBV, HCV

  3. HIV関連腫瘍:HAART時代前後の発現率 P<0.05 カポジ肉腫 非ホジキンリンパ腫(全身性) 免疫芽球型リンパ腫 中枢神経系リンパ腫 バーキットリンパ腫 ホジキン病 子宮頸癌 その他の腫瘍 P<0.01 Pre-HAART (1992-1996) Post HAART (1997-1999) 発現率 (1000/year) International Collaboration on HIV and Cancer. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1823-1830.

  4. CASCADE Collaboration:全般死亡率 および 死亡原因 死亡原因† 全般的死亡率* Pre-HAART (n=1424) HAART (n=514) 31.7% Pre-HAART 19.3% Deaths (%) Proportion (%) 10.0% 9.9% HAART 4.9% 4.3% 3.2% 2.5% 2.5% 1.3% 日和見 感染 心疾患 糖尿病 0 5 10 15 特定 不能 肝炎 悪性 腫瘍 セロコンバージョンからの経過年数* *7,680 がセロコンバージョン、そのうち1,938例が死亡(26%; 1,424がHAART時代前、514例がHAART時代). †以下の死亡原因はHAART時代前後で変化なし; AIDS関連腫瘍、他の感染症, 臓器不全, 死亡原因不明 Smit C, et al. AIDS. 2006;20:741-749.

  5. AIDS以外のエンドポイントSMART Study • 治療継続群 (VS) と治療断続群 (DC)との比較, CD4は250-350 • 5,472症例登録、DC群で死亡その他の予後が悪く、試験は中断された *25% は死亡 Silverberg et al. AIDS 2007, 21:1957-1963

  6. HIV関連腫瘍: 概論 • 非AIDS関連悪性腫瘍 • 肛門性器腫瘍 • リンパ腫 • カポジ肉腫

  7. 非AIDS関連悪性腫瘍NADC(Non-AIDS Defining Cancers)

  8. 非AIDS関連悪性疾患の発症機序 • ウイルスにより誘発される腫瘍もあるが、全てではない • HIV-tatが細胞の遺伝子または癌原遺伝子をトランス活性化するか、あるいは癌抑制遺伝子を阻害する可能性 • HIVにおける遺伝子学的不安定によるマイクロサテライト変化(MA)(例えば、HIV感染者の肺癌では非HIV感染者に比べMAの数が6倍高値)1 • 発癌物質の作用に対する感受性の増加(タバコ) • 遺伝的因子および発癌物質への暴露に基づくポピュレーションの差 • 免疫的監視の減少 1Wistuba, AIDS 1999;13:415-26

  9. 米国におけるエイズ患者での悪性腫瘍の相対リスク米国におけるエイズ患者での悪性腫瘍の相対リスク Goedert J. Semin Oncol. 2000;4:390-401.

  10. HIV外来患者スタディ(HOPS)における非AIDS関連悪性腫瘍の発症率HIV外来患者スタディ(HOPS)における非AIDS関連悪性腫瘍の発症率 • シカゴの7,893例のHIV患者をイリノイの癌登録患者と比較 • 1992-2002年 • 年齢、人種、喫煙、及び性別で調整したNADC発現率を算出: • ホジキン病(77.4), 頭頚部癌(10), 肛門癌(5.0), メラノーマ(4.1), および肺癌(3.6)は発現増加が認められた • 肺癌多発は主に喫煙と関連している • 男女ともHIV非感染者よりHIV感染者の方がより若年で癌を発症 • 乳癌、大腸癌あるいは前立腺癌については過剰発現リスクなし Clifford J Natl Cancer Inst 2005; 97:425; Engels CROI 2005 Abstract 908; Phelps Int J Cancer 2001; 94:753; Serraino AIDS 2000; 14:553; Giordano Clin Infect Dis 2005; 40:490. Patel, CROI 2004.

  11. まとめ:米国において発現の増加が見られる非AIDS関連悪性腫瘍まとめ:米国において発現の増加が見られる非AIDS関連悪性腫瘍 • 肛門癌 • ホジキン病: 混合細胞性/リンパ球減少型 • 肺癌 – 腺癌– タバコ の関連 • 精巣腫瘍、主にセミノーマ • 皮膚腫瘍: 基底細胞癌,有棘細胞癌, メラノーマ • 多発性骨髄腫 • 白血病、主に M4, M5 • 小児の平滑筋肉腫, 相対リスク:1915 (5,000人に1例、小児の全癌の8-14%を占める)

  12. その他の非AIDS関連悪性腫瘍 • 口唇腫瘍 • 頭頚部癌 • 陰茎腫瘍 • 結膜腫瘍 • 試験結果にばらつきがあるが、乳癌、大腸癌、前立腺癌および肝癌の発現率が高いエビデンスはない • アフリカではNADSの増加は少ないが、以下の理由と考えられる; • 診断不十分 • 感染症による早期死亡

  13. なぜ肺癌の予後が、それほど悪いのか? Powels, Br J Cancer 2003;89:457-9

  14. 肛門性器腫瘍

  15. 肛門性器腫瘍 • 浸潤性子宮頸癌 • AIDS指標疾患として検討された • 肛門癌1 • AIDS指標疾患ではないが、よくみられる • HPVの関与1-2 • 上記2者ともにHPVによる前癌性異形成病変より派生する • 最も癌原性の強い型: 16, 18, 31, 33, 35, 45 • 度重なる感染および複数株のHPVへの感染により、悪性腫瘍発現リスクは高まる 1Phelps RM, et al. Int J Cancer. 2001;94:753-757. 2Martin F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.

  16. HIV陽性女性におけるCINアセスメントのガイドラインHIV陽性女性におけるCINアセスメントのガイドライン • 初回評価時にPapスメア実施 • 6ヶ月にPapスメアを再度実施 • 両方ともネガティブであれば, 年1回Pap実施 • コルポスコピーは閾値が低く、すぐに行う。 • HPV検査の役割 • 18歳以上の女性のスクリーニング

  17. 低温切除 レーザー治療 頸部円錐切除術 LEEP (Loop electrosurgical excision procedure) 5-FU局注 トランスレチノイン酸 ポドフィリンクリーム イミキモドクリーム 抗ウイルス療法 (?) 手術(stage I) 放射線療法 シスプラチンまたはカルボプラチン 子宮SILおよび浸潤性子宮頸癌の治療 局在性HSIN 浸潤性疾患1,2 1Mitsuyasu RT, et al. Cancer Management. 2006:609-632. 2Martin F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.

  18. 米国における肛門癌の相対リスクAIDS-cancer registry match study Frisch et al, JNCI, 2000;92:1500-1510.

  19. HIV陽性者におけるAINに対する肛門細胞診スクリーニングHIV陽性者におけるAINに対する肛門細胞診スクリーニング Papスクリーニング 正常 前癌状態 低悪性度 高悪性度 12ヶ月ごとに実施 生検を伴う 肛門鏡検査 低悪性度 高悪性度 病変なし 治療 治療または経過観察 Chin-Hong PV et al. J Infect Dis. 2004;90:2070-2076.

  20. Low grade 高解像能肛門鏡検査を6ヶ月ごとに実施 High grade 手術 レーザー,赤外線凝固あるいは電気焼灼術 80%トリクロロ酢酸 治験薬 シドホビルクリーム(AMC 046) イミキモド 多剤併用放射線化学療法 マイトマイシン + 5-FU/放射線 シスプラチン + 5-FU/放射線 研究中 多剤併用放射線化学療法 + セツキシマブ(AMC 045) 肛門上皮内癌および悪性腫瘍の治療 悪性腫瘍1,2 肛門上皮内癌1 1Mitsuyasu RT, et al. Cancer Management. 2005:-632. 2Martin F, et al. Sex Transm Infect. 2001;77:327-331.

  21. HPVに対するワクチン • HPV感染はタイプ特異的な免疫反応を引き起こす • 期待されるワクチンの候補: • ウイルス様粒子(VLP)はタイプ特異的中和抗体を誘導する組換えウイルスカプシドである • VLPは無毒であり免疫原性が高い • 二価ワクチン(HPV 16,18)と四価ワクチン(HPV 16,18)の両方が利用可能である Schiller JT et al. Nat Rev Cancer. 2004;2:343-347.

  22. 四価HPVワクチンの第II相試験: Modified Intention–to–Treat (MITT) Efficacy 四価: HPV 6,11,16,18 全般的効果: 89% 症例数 Villa LL et al. Lancet Oncol. 2005;6:271-278.

  23. リンパ腫

  24. AIDS関連非ホジキンリンパ腫の病理 • Small noncleaved-cell lymphoma • Burkitt’s lymphoma and Burkitt-like lymphoma • Immunoblastic lymphoma (primary CNS) • Diffuse large-cell lymphoma (90% CD20+) • Large noncleaved-cell lymphoma • CD30+ anaplastic large B-cell lymphoma • Plasmablastic lymphoma • Advanced stage (>75% III or IV) • Extranodal involvement • Central nervous system, liver, bone marrow, gastrointestinal Tirelli U, et al. AIDS. 2000;14:1675-1688.

  25. AIDS関連非ホジキンリンパ腫の治療的アプローチAIDS関連非ホジキンリンパ腫の治療的アプローチ • リンパ腫治療一般から • 多剤、非交差耐性化学療法 • Dose intensityの増加 (注入療法, 高用量または多剤) • 中枢神経系の治療または予防 • 抗生剤および造血細胞増殖因子による支持療法 • HAARTの重要性 • モノクローナル抗体の使用 (リツキシマブ) AMC*010、034 *:治験の名称 • 自家幹細胞移植を伴う高用量化学療法

  26. AIDS-NHL 生存曲線: HAARTおよびEPOCHの効果 Besson et al. Blood. 2001; 98: 2339-2344 Little et al Blood. 2003; 101: 4653-4659 Sparano et al: 2006,10th ICMAOAI, Bethesda

  27. CHOP ± リツキシマブ を用いた他施設共同試験 010 • 第II相試験 • 149例 • CD4中央値: 133 cells/mm3 • 治療レジメン • リツキシマブ (day 1) + CHOP (day 3) • CHOP • 2コース毎に病期再評価 • フォローアップ中央値 137週 *P=0.035 vs CHOP alone. Kaplan LD, et al. Blood 2005;106:1538-1543

  28. HIV感染患者におけるDose-Adjusted EPOCH(NCI) • Dose-Adjusted EPOCH • エトポシド 200 mg/m2 (96-hour infusion) • ビンクリスチン 1.6 mg/m2 (96-hour infusion) • ドキソルビシン 40 mg/m2 (96-hour infusion) • プレドニゾン 60 mg po on days 1–5 • シクロホスファミド IV on day 5 • CD4 <100 cells/mm3: 187 mg/m2 • CD4 >100 cells/mm3: 375 mg/m2 • 2-6コースにおいて最高用量750 mg/m2 まで用量調整 Little RF, et al. Blood. 2003;101:4653-4659.

  29. HIV感染患者におけるDose-Adjusted EPOCHの効果 • 追跡期間中央値 • 53ヶ月 • CD4中央値 • 190 cells/mm3 • 予後と関係しない因子 • Tumor proliferation index • p53過剰発現 Little RF, et al. Blood. 2003;101:4653-4659.

  30. EPOCHによる 無増悪生存率および全般生存率 Little, R. F. et al. Blood 2003;101:4653-4659

  31. 20症例における自己幹細胞移植後の全般生存率の20症例における自己幹細胞移植後の全般生存率の Kaplan-Meier解析 追跡期間中央値: 32 (5.5-70)ヶ月 Krishnan, A. et al. Blood 2005;105:874-878

  32. HIV感染患者における中枢神経原発リンパ腫 • 発生率: AIDS患者の5%未満。最近は非常に稀。 • 診断的アプローチ • 頭蓋CTまたはMRIスキャン • 最も重要な鑑別診断: トキソプラズマ症 • 診断には定位脳生検が必須 • 生検不能の場合は、髄液のEBVのPCRが有用。感受性100%、特異性80% • 治療的アプローチ • 従来の方法: 放射線照射 (4000-5000 cGy)- 1年生存率10% • 高用量メソトレキサートベースの化学療法 • 非AIDS患者: 有効な治療である • 高用量 ZDV + GCV +/- IL-2 は有益かもしれない (JAIDS 1999;15:713-19)

  33. HIV感染患者におけるPrimary Effusion Lymphoma • B細胞性非ホジキンリンパ腫 • ほとんどの症例がHHV8およびEBV両者に感染 • 生存期間中央値: 6ヶ月 • 従来の治療法: CHOP • 高用量メトトレキサート+CHOP • 治療を受けた7症例の後ろ向き研究: • CR 3例、診断後18, 26 および 78ヶ月 • PEL進展で3例死亡 • 1例はCRに達したが、9ヶ月目に形質芽球性非ホジキンリンパ腫で死亡 Boulanger E, et al. Am J Hematol. 2003;73:143-148.

  34. ホジキン病 • HIV感染症に関連 • ホジキン病: 相対リスク: 5~30 • 非ホジキン病: 相対リスク: 24~165 • HIVに感染している患者は以下を呈する: • B症状(70-96%)、より悪質な組織像、より進展した病期(74-92%はIIIまたはIV)、骨髄浸潤(40-50%)、汎血球減少 • MOPP/ABVに対する反応がよい • CR: 74.5% • 2年無病生存率: 62% • Stanford VおよびBEACOPPで良い結果の報告もあり Gerard L, et al. AIDS. 2003;17:81-87.

  35. カポジ肉腫

  36. カポジ肉腫 • 最初にAIDS指標疾患として認められた疾患のひとつ • 粘膜皮膚、リンパ、消化器および肺といった部位に発生する可能性のある脈管腫瘍 • HHV8またはKSHV • HHV8 • HIV陽性、陰性両方のカポジ肉腫に認められるDNAウイルス • B細胞および内皮細胞指向性で、唾液中高力価 • Primary effusion lymphoma、キャッスルマン病およびHIVにおける血管免疫芽細胞性リンパ節腫とも関連している • セルサイクルの調整およびシグナル伝達に関連するヒトタンパクの類似体をコードする遺伝子の存在 • HIVおよびカポジ肉腫によって誘導された血管原性および炎症性サイトカインもカポジ肉腫細胞の成長を促進する

  37. 肺カポジ肉腫は予後が悪い 5年生存率: 生存期間中央値: 肺KS - 49% vs KS - 82% Pre-HAART- 4ヶ月, HAART- 20ヶ月 Palmieri et al HIV Med 2006,7,291-293

  38. 放射線治療 光線力学療法(レーザー) 病変内注入化学療法 クライオセラピー冷却療法 アリトレチノインゲル –9-cis-レチノイン酸 (top) 抗HIV療法 リポゾーマルドキソルビシン パクリタキセル ブレオマイシン ビンカアルカロイド αインターフェロン カポジ肉腫の治療 局所1 全身1,2 1Levine AM, et al. Eur J Cancer. 2001;37:1288-1295. 2Mitsuyasu RT, et al. Cancer Management. 9th Ed. 2005:609-632.

  39. 全身治療の適応 • 広範囲な皮膚病変 (通常25ヶ以上) • 広範囲な皮膚病変が局所治療・HAARTに反応しない。 • 広範囲な浮腫 • 症状を伴う内臓病変 • 患者さんが腫瘍を速く抑えたい。

  40. カポジ肉腫に対する HAARTの効果 試験 例数 効果 生存期間 Leitch et al HAART+ 20 14(71%) 31ヶ月 HAART- 28 3(13%) 7ヶ月 Gill J et al HAART+ 21 10(48%) Paparizos 26 22(85%) Cattelan et al 14 12(86%) Dupont et al 19 10(53%)

  41. HHV8に対する直接治療のカポジ肉腫に対する可能性HHV8に対する直接治療のカポジ肉腫に対する可能性 • γヘルペスウイルス(例えば HHV8やEBウイルス)は正常細胞を癌性細胞に転換できる • ホスカルネット • 早期のカポジ肉腫および多中心性キャッスルマン病において腫瘍萎縮を誘導する可能性がある • シドフォビル1 • 少数例の試験で活性なし • バルプロ酸(AMC 038) • 溶解性HHV8遺伝子をアップレギュレートし、CTLを亢進する可能性がある • デプシペプチド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 • HHV-8感染PEL において細胞死誘導に効果がある • ボルテゾミブ(ベルケード) +/- ガンシクロビル 1Little RF, et al. J Infect Dis. 2003;187:149-153.

  42. カポジ肉腫の発症機序 LANA v-FLIP KSHV PDGF:血小板由来増殖因子 v-cyclin VEGF:血管内皮細胞増殖因子 v-GPCR K1, K3, K5 v-MIP v-IRFs, vIL6, V-Bcl-2 cdk6 PDGF 受容体 ckit Rb pRb 血管新生 Tat bFGF :塩基性繊維芽細胞 増殖因子 HIV 炎症性サイトカイン IL-1b IL-6 TNF g IFN

  43. まとめ • HIV感染者は長期生存するようになったが、悪性腫瘍の罹患率と死亡率は増加している • HIVにおける癌は、世界中様々であるので、それを定量化し特徴付ける必要がある。 • HIV患者でも腫瘍の治療は積極的かつ状況に対して適切であるべきである • HAARTおよびがん治療に伴う副作用を治療/予防されるべきである • ウイルス関連悪性腫瘍に対する予防戦略を研究する必要がある • 効果的および実行可能な治療は開発中であり、世界的規模で試験される必要がある

  44. HIVにおける悪性腫瘍の予防と治療 Thank you Ronald Mitsuyasu, MD Director, UCLA CARE Center Chairman, AIDS Malignancy Consortium

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