GLUCOCORTICOIDES

1. GLUCOCORTICOIDES Od. Viviana Karaben Cátedra de Farmacología UNNE.

2. Los glucocorticoides son potentes antinflamatorios. • Siguen siendo parte integral del manejo farmacológico de pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunes a pesar de sus numerosos efectos secundarios.

3. El proceso inflamatorio: • Inflamación aguda. • Respuesta inmunitaria. • Inflamación crónica. • Daño celular = liberación de ac. araquidónico. - vía de la lipooxigenasa (LT) - vía de la ciclooxigenasa. (PG-TX)

4. ASPECTOS MORFOLÓGICOS CORTEZA SUPRARRENAL: • Las glándulas suprarrenales están ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los riñones. • Tienen dos órganos endócrinos separados: • a) La médula suprarrenal: que segrega catecolaminas (adrenalina) • b) La corteza suprarrenal: produce corticoides.

5. ZONA FASCICULADA: cortisol- corticosterona. • ZONA GLOMERULAR: aldosterona. • ZONA RETICULAR: androstenodiona,testosterona.

6. CORTISOL • Se sintetiza a a partir del colesterol. • En adultos sin estrés 20 mg por día a un ritmo circadiano. • La secreción es controlada por la ACTH. -estrés

7. A partir del colesterol la corteza sintetiza 2 clases de corticosteroides: • Corticosteroides de 21 C: - glucocorticoides: cortisol o hidrocortisona • mineralocorticoides:aldosterona. • Corticoides de 19 C: - andro y estrocorticoides

8. RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA: • Cortisona: primer corticoide utilizado por sus acciones antinflamatorias. • Sin embargo los efectos colaterales de retención de sodio, efectos metabólicos, indujeron a tratar de sintetizar nuevos esteroides con > propiedades antinflamatorias < efectos adversos.

9. GLUCOCORTICOIDES: VIA SISTEMICA • Hidrocortisona • Betametasona • Dexametasona • Prednisona • Prednisolona • Metilprednisolona

10. GLUCOCORTICOIDES: VIA TOPICA • Betametasona • Clobetasol • Fluocortolona • Hidrocortisona • Mometasona • Diflucortolona • Flumetasona

11. GLUCOCORTICOIDES: AEROSOL • Beclometasona • Budesonide • Fluticasona

12. GCC: difusión pasiva-receptor intracelular -complejo E-R Tiene 3 dominios 1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molécula. 3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inmunogénico, cuya función es desconocida. MECANISMO DE ACCION:

13. Se une el GCC-R y se da una transformación o activación: pérdida de proteína del receptor llamada proteína 90 de shock térmico (HSP 90). • La liberación de esta proteína es importante para la transformación del receptor y que el complejo ER llegue al núcleo y reaccione con la cromatina (ADN). • Los efectos específicos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un ↑ o ↓ en la síntesis proteica.

14. Acciones farmacológicasMetabolismo • Metabolismo HC y proteíco: Estimula gluconeogénesis y eleva glucosa en sangre. • Metabolismo lipídico: redistribución, aumento del apetito y de la ingesta calórica.

15. Metabolismo agua y electrolitos: retención de sodio y agua, excreta potasio e hidrógeno, ↓ absorción intestinal de Ca++. • Acciones sobre sist cardiovascular: retiene líquidos, edemas, sensibiliza a las catecolaminas.

16. Músculo, huesos, piel: Miopatía metacorticoidesa, altera metabolismo calcio (osteoporosis), atrofia piel estrías rojizas • Acciones hematopoyesis y células sangre: linfopenia transitoria -Macrófagos↓,Eosinófilos↓por (redistribución) - Basófilos ↓, Neutrófilos ↑, (↓ adherencia )

17. ACCION ANTINFLAMATORIA: • Actúan sobre la concentración, distribución y función de leucocitos periféricos. • Inhiben la producción de citocinas inflamatorias y otros mediadores lípidos.

18. Acción antinflamatoria: • Macroscópicas: ↓ tétrada inflamatoria local (rubor, calor, dolor y edema). • Microscópicas: ↓ acumulación líquidos, depósito fibrina, dilatación capilar, migración de leucocitos al área. • Inhiben movilización y reclutamiento de macrófagos: - Bloquean los efectos del MIF, inhiben la producción del PAF. • Evitan la producción de PGs y Leucotrienos al inhibir a la fosfolipasa A2.

20. Tejido linfoide: • Utilizados en inmunosupresión. • No tienen efecto sobre la producción de Ac que juegan un rol importante en los procesos inmunológicos y alérgicos (IgG e IgE), ni alteran el título de Ac circulantes. • Tampoco inhiben la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si previenen la reacción inmunológica inflamatoria que se desencadena.

21. Acciones sobre tejido linfoide: • El efecto global sobre las reacciones inmunológicas es inhibir las manifestaciones de hipersensibilidad retardada e impedir el reclutamiento de leucocitos hacia la zona de contacto con el antígeno sensibilizante.

22. Acciones antineoplásicas: • Acción lítica sobre ciertas células neoplásicas, principalmente en leucemias agudas linfoblásticas, linfomas y algunos otros tumores linfáticos. • En leucemias linfoblásticas agudas pueden inducir remisiones prolongadas, en combinación con otros agentes antineoplásicos.

23. Acciones sobre el SNC: • Elevación del estado de ánimo, euforia, insomnio, inquietud e incremento de la actividad motora. • En algunos casos puede observarse depresión psíquica o reacciones psicóticas.

24. ACCION SOBRE TEJIDO CONECTIVO: • Inhiben el depósito de colágeno, ↓ la rapidez de procesos de granulación y cicatrización de heridas.

25. SOBRE SISTEMA DIGESTIVO: • estimulan la secreción gástrica, ↑ producción de ácido clorhídrico y pepsina. • La producción de UGD, es una de las reacciones indeseables que pueden ocurrir.

26. SOBRE EL CRECIMIENTO: • Pueden retardar o interrumpir el crecimiento corporal. • Relacionada con el incremento de la catabolia proteica, de la interferencia con el metabolismo cálcico.

27. Acciones sobre el sistema endócrino: • produce por retroalimentación negativa una supresión de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que están bajo el control de ACTH.

28. Farmacocinética: • Se absorben por todas las vías : • Las sales solubles succinato sódico, fosfato sódico se absorben rápidamente por vía intramuscular. • La vía intravenosa: también se utiliza. • Los ésteres insolubles: acetatos y acetonida, se utilizan en suspensión acuosa, para retardar la absorción y prolongar su acción terapéutica.

29. La aplicación local en los espacios sinoviales es también factible. • Circulan unidos a proteína 90 % y en forma libre. • El cortisol tiene mayor afinidad por alfa 2 globulina, llamada transcortina. • Los corticoides sintéticos tienen mas afinidad por la albúmina.

30. USOS TERAPEUTICOS – VIA SISTEMICA: • 1-TERAPEUTICA DE SUSTITUCION -Insuficiencia suprarrenal crónica -Insuficiencia suprarrenal aguda -Hiperplasia adrenal congénita • 2- ENFERMEDADES RENALES (S.nefrótico) • 3- ENFERMEDADES ALERGICAS : A- Asma bronquial B- Reacciones alérgicas agudas C- dermatosis alérgica

31. 4- ENFERMEDAES DE LA PIEL • 5 - ENFERMEDADES DEL COLAGENO • 7 – ENFERMEDADES OCULARES (blefaritis alérgica, uveítis, coroiditis, iritis, conjuntivitis no infecciosa ni viral) • 8- LEUCEMIAS Y ENFERMEDADES HEMATOLOGICAS • 9- ENFERMEDADES HEPATICAS • 10- EDEMA CEREBRAL

32. Efectos adversos: • 1- Supresión del eje hipotálamo hipófisario. • 2-DEBIDO AL USO CONTINUADO: Metabolismo hidroelectrolítico: - Edemas– ↑ Presión Arterial. Metabolismo hidrocarbonado: - hiperglucemia- Diabetes. Metabolismo proteico: - osteoporosis – Miopatía. Metabolismo lipídico: -redistribución de lípidos - Síndrome iatrogénico de Cushing.

33. 3- Aumenta la susceptibilidad a las infecciones. • 4- Gastritis- ulcera péptica. • 5- ↓ cicatrización de heridas. • 6- Sistema nervioso: alteraciones del humor – psicosis. • 7- Vía aerosolterapia: candidiasis orofaríngea – disfonía.

36. USOS ODONTOLOGICOS: • USO SISTEMICO: Procesos inflamatorios agudos: -Post extracción -post endodoncia -artritis de ATM -pénfigo oral -liquen plano

37. Manifestaciones alérgicas graves: choque anafiláctico, edema de glotis, broncoespasmo, reacciones a drogas, materiales dentales, sueros o transfusiones.

38. USO TOPICO: Afección de mucosa oral: aftas, ulceraciones, gingivitis descamativa, pénfigo, liquen plano. Afecciones endodónticas: pulpotomía, Biopulpectomía.

39. Contraindicaciones: • Hipertensión arterial • diabetes • ulcera péptica • infecciones ( virosis, micosis)

40. Interacciones farmacológicas: • Con agentes inductores como fenobarbital, rifampicina, fenitoina. • Antiácidos (dificultan la absorción) • La eritromicina, aumenta la vida media de la metilprednisolona. • Los corticoides disminuyen la eficacia de anticoagulantes, por lo que se debe ajustar la dosis.

41. Glucocorticoides combinados: • Sales de fosfato sódico de dexametasona (muy soluble) y acetato de dexametasona ( poco soluble – de acción prolongada).

42. PACIENTES CON USO CRONICO DE CORTICOIDES • Una situación de estrés puede producir insuficiencia adrenal aguda con hipotensión, nauseas, cefaleas, deshidratación. • Se debe suplementar con 100 mg de succinato de hidrocortisona antes de la cirugía. • Debe ser considerada la profilaxis con un antimicrobiano.

43. Conclusión: • Para seleccionar el fármaco tener en cuenta la gravedad de la enfermedad, cantidad de fármaco requerido y duración. • Son agentes paliativos y no curativos de la inflamación.