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Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP. 1. Rationnel Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ? Méthode

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int r t de la mesure de l activit tpmt au cours du traitement par azathioprine et 6 mp
Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP

1

  • Rationnel
    • Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé
    • Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ?
  • Méthode
    • Étude prospective : 179 patients (110 MC, 69 RCH) sous AZA 2 mg/kg
      • mesure de l’activité TPMT avec exclusion des patients à TPMT nulle (risque d’aplasie)
      • surveillance des effets indésirables (hématologiques, digestifs…)
      • mesure de la réponse clinique (score d’activité, sevrage corticoïde…) à 6 mois
  • Résultats
    • 63 patients (35 %) majoritairement hétérozygotes ont eu des effets indésirables (p = 0,002) (nausées et myélotoxicité +++)
    • La réponse clinique était inversement corrélée avec le taux de TPMT
      • entre 25 et 40 unités : 61 % de réponse
      • > 40 U : 29 % de réponse (p = 0,003)
      • taux moyens de TPMT : répondeurs = 33 U versus non-répondeurs = 38 U

AGA 2004 - Ansari R et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

int r t du dosage de 6 tgn et 6 mmp au cours du traitement par azathioprine ou 6 mp 1
Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (1)

2

  • S1392 : série pédiatrique de 25 patients porteurs de RCH
    • 6-TGN > 250 chez 66 % des répondeurs et 15 % des non-répondeursà l’AZA ou 6-MP
  • Le rapport 6-MMP/6-TGN reflète l’activité TPMT et la réponse thérapeutique
  • S1372 : série de 50 adultes porteurs d’une maladie de Crohn traités par infliximab (IFX)
    • Après 1 à 3 perfusions d’IFX, l’augmentation transitoire du taux basal de 6-TGN chez 27 d’entre eux a été prédictive d’une réponse thérapeutique et d’une bonne tolérance à l’IFX dans 100 % des cas

AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A208.

AGA 2004 - Seidman EG et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A204.

int r t du dosage de 6 tgn et 6 mmp au cours du traitement par azathioprine ou 6 mp 2
Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (2)

3

Pourcentage de patients (MC ou RCH) en rémission cliniqueselon le taux de 6-TGN

100 %

100 %

100

86 %

80

69 %

60

35 %

40

14 %

20

0 %

0 %

0

6 mois

1 an

6-TGN > 250 et rémission clinique

6-TGN < 250 sans rémission clinique

6-TGN > 250 sans rémission clinique

6-TGN < 250 et rémission clinique

AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

algorithme d interpr tation des taux des m tabolites de 6 mp et aza
Algorithme d’interprétation des taux des métabolites de 6-MP et AZA

4

Réponse clinique

Rechute cliniqueouCorticodépendance

SatisfaisanteSevrage corticoïdes

Dosages 6-TGN et 6-MMP

6-MMP > 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN > 35

6-MMP < 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN < 35

6-TGN et 6-MMPtrès bas

Mauvaiseobservance

Posologie inadaptée

Augmenter de 10 à 15 %

Activité TPMT

élevée

AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

bud sonide efficacit tol rance
Budésonide : efficacité, tolérance

5

  • Efficacité
    • Essai budésonide (BUD) (maxi 9 mg/j) versus prednisolone (PRED) (maxi 40 mg/j) dans les MC iléo-coliques droites modérées
    • 170 patients dont 115 avec un CDAI > 200
    • Délai médian de rémission 57 j sous BUD versus 127 j sous PRED (p = 0,009)
    • Maintien en rémission à 24 mois 79 % sous BUD versus 57 % sous PRED (ns)
  • Tolérance
    • Méta-analyse de 5 essais BUD versus placebo sur des maladies de Crohn (MC) iléo-coliques droites modérées suivies pendant plus d’un an
    • Signes cutanés (acné, faciès lunaire…) plus fréquents sous BUD 30 % versus 20 % sous placebo
    • Pas de différence significative par rapport au placebo à un an pour :
      • l’insuffisance surrénalienne
      • la cataracte
      • l’ostéoporose
    • Dans ces essais, la posologie de BUD était de l’ordre de 3 à 6 mg/j en traitement d’entretien

AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

AGA 2004 - Stockbrugger RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

essai infliximab versus infliximab et azathioprine
Essai infliximab versus infliximab et azathioprine

6

  • Résultats

Rémission à 6 mois et à 1 an

  • But : l’association IFX-AZA est-elle plus efficace que l’IFX seul pour obtenir une rémission prolongée sans corticoïdes ?
  • Méthodes
    • 50 patients randomisés IFX seul ou IFX + AZA
    • Après sevrage des corticoïdes à 8 semaines, 41 patients en rémission poursuivent un traitement d’entretien : 18 sous IFX seul toutes les 8 semaines et 23 sous AZA 2,5 mg/kg + IFX

IFX

AZA

120

100

89 %

83 %

83 %

80

69 %

60

18

23

16

19

15

16

40

20

0

Rémission initialeà 8 semainessans corticoïdes

Semaine 26(32)

Semaine 52(58)(p = 0,46)

AGA 2004 - Mantzaris GJ et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

facteur g notypique fas ligand tt impliqu dans l chec de la r ponse clinique l infliximab ifx
Facteur génotypique Fas ligand TT impliqué dans l’échecde la réponse clinique à l’infliximab (IFX)

p = 0,36

p = 0,015

p < 0,001

90

78,70

70,30

70,00

69,70

70

50

Taux de réponse clinique à l’ IFX (%)

30

9,10

10

Toutescohortes

(CC/CT)-

6-MP/AZA

(n = 74)

(CC/CT)+

6-MP/AZA

(n = 61)

TT-

6-MP/AZA

(n = 11)

TT+

6-MP/AZA

(n = 10)

7

  • Rationnel
    • Facteurs prédictifs de la réponse à l’lFX mal connus
    • IFX et 6-MP/AZA utilisent deux voies différentes pour l’induction de l’apoptose
    • Ces phénomènes sont déterminés génétiquement
  • Méthode
    • 240 patients porteurs de la maladie de Crohn
    • Étude du Fas ligand-843 TT et d’autres polymorphismes génétiques
    • Recherche des facteurs prédictifs cliniques et biologiques (CRP)
  • Résultats

AGA 2004 - Hlavaty T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

l effet de l infliximab ifx sur l apoptose visualis in vivo
L’effet de l’infliximab (IFX) sur l’apoptose visualisé in vivo !

8

  • Rationnel
    • L’IFX induit une apoptose des lymphocytes T de la lamina propria dans la maladie de Crohn
    • L’annexine 99Tc détecte la phosphatidyl-sérine exprimée par les cellules apoptotiques
  • Méthode
    • Tomographie par émission de protons (SPECT) 24 heures avant et 24 heures après une perfusion d’infliximab chez 10 patients présentant un CDAI > 250
  • Résultats
    • Une réponse clinique a été observée chez 7 patients sur 10
    • Le taux moyen de fixation de l’annexine 99Tc s’élevait significativement après la perfusion et ce de façon plus importante chez les répondeurs que chez les non-répondeurs

AGA 2004 - Van den Brande JMH et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A205.

les immunosuppresseurs r duisent la formation d anticorps ac sous infliximab ifx
Les immunosuppresseurs réduisent la formation d’anticorps (AC) sous infliximab (IFX)

9

  • Rationnel
    • Le traitement par perfusions épisodiques (non systématiques) est associé à l’apparition d’anticorps anti-IFX (ATI) dans 61 % des cas
    • L'utilisation concomitante d’un immunosuppresseur réduit ce risque,mais à quelle hauteur, et avec quelle molécule ?
  • Méthode
    • 153 patients porteurs d’une maladie de Crohn réfractaire étaient classés en 3 groupes :
      • sans immunosuppresseurs
      • sous azathioprine
      • sous méthotrexate
    • Présence d’ATI :
      • positive
      • négative
      • indéterminée (infliximabémie résiduelle)
  • Résultats

AGA 2004 - Noman M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

l infliximab am liore la densit min rale osseuse dmo
L’infliximab améliore la densité minérale osseuse (DMO)

10

  • Rationnel
    • Le TNFa exerce une action stimulante sur l’activité des ostéoclastes
    • L’IFX pourrait avoir une action bénéfique indépendante des autres causes d’ostéopénie au cours des iléo-colites inflammatoires
  • Méthode
    • Mesure de la DMO (lombaire et fémur) chez 41 patients à J0 et 12 mois
    • Patients sous traitement par infliximab (5 mg/kg) toutes les 6 à 8 semaines pendant 12 mois
  • Résultats
    • Élévation significative de la DMO à 12 mois

AGA 2004 - Bernstein M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A214.

infliximab ifx pharmacovigilance chez 3 000 patients am ricains
Infliximab (IFX) : pharmacovigilance chez 3 000 patients américains

11

  • Rationnel
    • Données de pharmacovigilance disparates selon la pathologie et la région
    • Établir des données prospectives et comparatives de morbidité et de mortalité sur une large série de patients sous IFX
  • Méthode
    • Registre (TREAT) de 2 850 patients IFX versus 2 957 sans IFX
    • Suivi moyen de 0,9 an, 86 % ont reçu au moins 2 perfusions d’IFX
  • Résultats
    • Réactions à la perfusion 5,4 % (dont 0,16 % sévères) sur 11 504 perfusions

Facteurs prédictifs de complications

    • Pour la mortalité (n = 15) : corticothérapie OR = 5,8 (1,9-18) p = 0,002
    • Pour les complications infectieuses (n = 19 avant 3 mois, n = 31 après 3 mois)
      • Corticothérapie OR = 2,3 (1,5-6) p < 0,01
      • Sexe féminin OR = 2,20 (1,09-4,4) p < 0,005
      • Opiacés OR = 3,07 (1,2-4,37), p < 0,01

AGA 2004 - Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

infliximab ifx fertilit et grossesse
Infliximab (IFX) : fertilité et grossesse

12

  • L’étude du spermogramme chez 10 patients sous IFX montre l’absence d’altération du volume de l’éjaculation et de la mobilité des spermatozoïdes
  • 36 grossesses recensées dans des délais variables par rapport à l’IFXdans le registre de pharmacovigilance américain (TREAT)Absence d’effet tératogène apparent
  • 10 patientes enceintes ont poursuivi volontairement leur traitement systématique par IFX toutes les 8 semaines par crainte d’une poussée au coursde la grossesse

6 accouchements par césarienne (maladie périnéale : n = 5, prématuré : n = 1) Absence d’effet indésirable attribuable à l’IFX chez la mère et l’enfant

AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

AGA 2004 - Mahadevan V et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A629.

AGA 2004 - Mahadevan V, Turek et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

l infliximab traite t il aussi les pochites
L’infliximab traite-t-il aussi les pochites ?

13

  • Rationnel
    • Physiopathogénie mal connue. Risque d’ablation du réservoir (3-5 %)
    • Efficacité de l’IFX dans les lésions anopérinéales et chez les patientsqui ont eu une anastomose iléo-anale pour RCH, mais qui ont été tardivement reclassés en maladie de Crohn
  • Méthode
    • 11 patients : pochite sur anastomose iléo-anale pour RCH (maladies de Crohn exclues) en échec du traitement antibiotique
    • 3,3 perfusions d’IFX en moyenne avec traitement concomitant par AZA
    • Réponse qualifiée de complète ou partielle selon la réduction du nombrede selles, des saignement et des douleurs
  • Résultats
    • 87,5 % (n = 7) de réponses complètes
    • 12,5 % (n = 1) de réponses partielles
    • Aucune ablation de réservoir

AGA 2004 - Mohanty SP et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A631.