冷冻干燥技术

1. 冷冻干燥技术 设备培训教材 秦刚 2012.09.17

2. 目录 • 冻干技术原理及其特点 • 冻干过程的技术指标 • 冻干的质量评价 • 冻干技术在中药领域中的应用 • 制冷系统的组成 • 制冷系统的维护和保养 • 真空系统的组成 • 真空系统的维护和保养

3. 冷冻干燥技术-冻干技术原理及其特点 前 言 冷冻干燥(Freeze2Drying)全名为真空冷冻干燥(VacuumFreezeDrying),简称冻干,又名升华干燥(DryingbySublimation),是将被干燥液体物料冷冻成固体,在低温减压条件下利用冰的升华性能,使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法。冷冻干燥是一门综合性专业技术,属于边缘学科,涉及到物理学、化学、生物学等知识,包括机械、制冷、真空、电工、电子、仪表等技术。

4. 冷冻干燥技术-冻干技术原理及其特点 冻干技术原理及其特点 1 冻干技术原理： 冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料在低温下先行冻结至其共熔点以下,使物料中的水分变成固态的冰,然后在适当的真空环境下,通过加热,使冰直接升华为水蒸气而除去,从而获得干燥的制品。 2 冻干技术特点： 冻干是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺,与其他干燥方法相比,具有药品不变质、易长期储存、药剂定量准确、脱水彻底、易复水再生、易进行无菌操作、利于热敏性药物保持活性、挥发成分损失少等优点；但也存在设备要求高、投资大、干燥速率低、时间长、能耗高、产品成本高等缺点和不足。

5. 冷冻干燥技术-冻干过程的技术指标 冻干过程的技术指标 1 产品的预冻主要为了固定产品、形成有利于升华的结晶、保证全部产品获得相同细微结构。预冻不仅影响干燥速率，而且影响冻干产品质量。因此在冻结过程中必须考虑配方、冻结速率、冻结方式、冻结时间以及是否退火等问题。 1.1 配方的影响：如果配方中固体含量太少，冻干药品结构的机械性能不稳定，外观可能会出现塌陷。尤其在干燥过程中，药品微粒不能粘在基质上，逸出的水蒸气会把这些微粒带到小瓶的塞子上，甚至会带到真空室中。若用量太多,除增加成本外，还会影响到配制过程，如溶解度问题、冻干后的复溶等。为获得均匀一致、表面光滑、稳定的产品，配方中须有填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂等。 1.2 冻结方式的影响：冻结方式不同其产生的冰晶形态大小不同，干燥速率也不同。冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类，全域过冷结晶指全部药液处于相同或相近的过冷度下进行冻结的方式。分慢速冻结(制品每分钟降温1℃)和快速冻结(制品每分钟降温10～15℃）。快速冻结的冰晶细小，没有冻结浓缩现象，但升华阻力大，存在不完全冻结现象。而慢冻晶格较大，存在冻结浓缩的现象。定向结晶指一小部分药液处于过冷状态下进行冻结的方式。将溶液用湿冰冷却，瓶底用干冰冷却，形成晶核，然后放到-50℃的搁板上冻结得到了表面无冻结浓缩层结构均一的样品。在真空为0.11kPa，搁板温度为+10℃的条件下，让溶液开始表面冻结,形成1～3mm的冰晶薄层。然后解除真空，降低搁板温度到结晶温度以下进行冻结，同样实现了定向冻结。实验证明,定向结晶冻结的干燥速率比全域过冷结晶的快。

6. 冷冻干燥技术-冻干过程的技术指标 1.3 预冻速率的影响预冻过程产生的机械效应和溶质效应会对生物细胞产生一定的破坏作用并引起生化药品失活或变性。对这种现象可采用下列措施解决: ①预冻采用速冻法，先将搁板温度降至-45℃，再放入产品急速冷冻，形成细微冰晶，使其来不及产生机械效应和溶质效应。 ②缓冲液要选用溶解度相当的缓冲配对盐。 ③加入产品保护剂。实验证明，快速冻结导致升华速率低，解吸速率快；慢速冻结导致升华速率快，解吸速率慢。 1.4 最低冻结温度的影响最低冻结温度和所冻样品的共熔点有关，安全的冻结温度低于共熔点10℃左右。若温度太低，则会造成能源浪费。 1.5 冻结时间的影响适宜的冻结时间可以确保抽真空之前所有的产品都能冻实，避免因抽真空而喷瓶。由于物体的传热先表后里，冻干箱内的产品存在一定的温度梯度，因此需要相应的保温时间和改善传热效率来缩小温差。

7. 冷冻干燥技术-冻干过程的技术指标 1.6 退火：是指把冻结药品升温接近共熔点，保温一段时间，再降低到冻结温度的过程。 增加退火的原因： ①强化结晶。在冻结特别是快速冻结过程中，配方中结晶成分往往来不及完全结晶，冻结浓缩液中还会有一部分水达不到最大浓缩状态。当退火的温度高于配方的最大浓缩玻璃化转变温度Tg’时，会促进再结晶的形成使结晶成分和未冻结水结晶完全。 ②提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度。从非晶相中除去Tg’较低的结晶成分，能够提高非晶相的Tg’。在研究非晶态碳水化合物的水合物结晶规律时发现,经过退火之后的海藻糖干燥溶液的Tg’由31℃上升到79℃,大大提高了稳定作用。 ③改变冰晶形态和大小分布,提高干燥效率。不同成核温度产生不同的冰晶形态和粒径大小，继而导致升华干燥的速率不均匀。而一个过程中的干燥速率是由最慢的干燥药品确定的，因此不均匀的干燥速率会影响药品质量和生产经济性。退火过程中的行为和重结晶可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和药品均匀性。但由于目前实验手段不够先进和理论知识缺乏，退火机理尚有疑问，加热速率、退火温度、退火时间等参数的选取还没有依据。

8. 冷冻干燥技术-冻干过程的技术指标 2 升华干燥的干燥特性及干燥结束的判断方式 2.1 升华干燥的干燥特性升华从物料表面开始到物料内部，水蒸气必经过已干物料表层，所以干燥过程的快慢不仅依赖于冰物料所必需的升华热，而且依赖于整个冻干系统水蒸气的传递和排出速率。干燥过程中升华所需的热量以对流、传导及辐射的方式提供，干燥箱内的压力随着温度变化而变化。在升华进行一段时间后，物料表面不再需要升华热，需要热量的是物料的冰核心层。冰核心随着升华的进行而缩小，最后缩小至物料中心。由于干层的导热能力差，可能使干燥过程局部热传递不畅，导致物料干层温度升高，所以必须使提供给冰核心表层的热量与其升华所需的热量保持平衡，避免因升华面的任何过热使物料损坏。 2.2 升华时温度限制产品升华主要受下列几种温度限制： ①产品冻结部分的温度应低于产品共熔点； ②产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度(不烧焦或变形)； ③最高搁板温度。 2.3 升华干燥结束判断方法 ①使用温度传感器监测物料温度以判断物料中的冰是否全部升华； ②压力升判定法； ③目测法即视窗观察升华交界面； ④冷凝器温度下降至升华前的状态； ⑤冻干箱的压力下降至接近冷凝器的压力。

9. 冷冻干燥技术-冻干过程的技术指标 3 解析干燥的干燥特性及干后处理 3.1 解析干燥的干燥特性升华干燥结束后,物料中还存有约10%的结合水。要除去结合水,必须增大温度梯度,克服水的结合力。同时严格控制热量输入,防止产品过干。 3.2 判断冻干物料干燥程度的经验关闭冻干箱与冷凝器之间的真空阀，观察在1min内，冻干箱内压力的回升情况(箱体没有泄漏)，如果压力没有明显的升高，则可以结束冻干。一般关闭1min压力上升<1Pa，残余水分约在1～2%之间。 3.3 干后处理因干燥产品表面积大,极易吸潮,所以解析干燥结束后的干后处理非常重要。干燥产品在出箱前必须迅速封口或加塞,这一过程需在真空或特定气体的环境下进行,具体的应用方法根据产品种类的不同而异。特别在放空干燥箱时最好先将干燥的氮气或惰性气体充入箱内,而不能将高湿度的空气直接放入。 4 冻干曲线是冻干箱板温与时间之间的关系曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标，还可以有产品温度、冷凝器温度、真空度曲线。根据冻干产品的不同性质、冻干机的不同性能，制订出适宜的冻干曲线，既便是手工操作冻干机的依据，也是全自动控制冻干机操作的依据。冻干曲线的制定应主要确定以下参数：预冻速率、预冻温度、预冻时间、水汽凝结器的降温时间与温度、升华速率和干燥时间、共熔点的测试等。其中预冻速率的快慢,对产品冻结中晶粒大小、活菌的存活率和升华速度均有直接影响。慢冻冰晶粒大,产品外观粗糙,不易损伤活菌,速冻则相反。共熔点测定方法主要有：电阻检测法、差热分析扫描法、低温显微镜直接观察法、数学公式理论推算法等。其中电阻检测法方便易行，是目前应用最多的一种。

10. 冷冻干燥技术-冻干的质量评价 冻干的质量评价 不同制品有不同的质量要求,例如外观、复水性、含水率、pH值、有效成分含量、稳定性等。若是将药品制成毫微粒冻干粉还需要考察其再分散性、形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性等。 1 外观理想的冻干产品外形应不塌陷,不皱缩、表面光洁,保持冻干体积不变,形成海绵状团块结构。可整块脱落但不散碎为佳,色泽应均匀,无花斑,质地细腻。 2 含水率含水量视产品种类的要求而定,一般控制在1～5%之间。残留水分过多，则为细菌提供了生长繁殖的条件而发生腐败，生化活性物质易失活，降低稳定性。含水率太低，对于生物制品来说会因细胞中结合水被抽出，使细胞破裂，细胞质浓缩而干萎死亡。 3 稳定性冻干制品的稳定性可采用差示热分析、差示热扫描、热重法等方法。。 4 热原检查：药典规定中药注射剂的热原检查应采用家兔实验法。

11. 冷冻干燥技术-冻干技术在中药领域中的应用 冻干技术在中药领域中的应用 1 在中药材中的应用。中药在炮制加工过程中，植物蛋白、挥发油等有效成分会受到破坏。中药饮片易受运输、仓储、保存等因素的影响而降低临床疗效，进而使以饮片为原材料的中成药的质量受到制约。由于真空冷冻干燥制品能良好地保存加工原料的营养保健成份以及色、香、味、形,故其在人参、西洋参、冬虫夏草、山药、枸杞、鹿茸等中药材中得到了广泛应用。 2 在中药半成品中的应用中药提取液的浓缩方法目前多采用真空低温浓缩技术及薄膜蒸发浓缩技术，以减少有效成分的损失。而浓缩液的干燥也多有选择冷冻干燥方法，尤其在对照品的干燥上应用较广。 3 在中成药中的应用随着中药现代化的发展，冻干技术已被广泛应用于植物药现代化剂型的研究和开发。很多临床治疗效果良好的中药注射剂因其不稳定性,临床应用受到局限并且储藏和运输不便。而将其制成冻干粉针后,稳定性大大增强,所得产品具备冻干制品的各种优点。因此中药水针改粉针已成为近年来剂型改制的热点,特别对于需静脉注射但在水中不稳定的复方或单体中药来说,冻干粉针的研制和应用使很多问题迎刃而解。同时,冻干技术也是制备各种脂质体、毫微粒、纳米乳的常用方法。

12. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 制冷系统的组成 公司的冻干生产技术主要由Tofflon公司生产的冻干机组成，培训中涉及到得主要设备技术参数将以Tofflon冻干机设备为基础展开。 制冷系统是冻干机的最重要的组成部分，被称为“冻干机的心脏”。理论上制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量，以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。 在冻干机设计时，考虑到冻干机对制冷的要求特殊性，其制冷系统主要由以下部件组成： 压缩机，制冷剂，油分离器，水冷凝器，干燥过滤器，中间冷却器，视液镜，电磁阀，手阀（顶盖阀），膨胀阀，蒸发器（板式交换器，后箱冷凝盘管），汽液分离器，回气过滤器，压力表，压力控制继电器， CPCE （能量调节器），安全阀，制冷管道等。

13. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 制冷系统示意图

14. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 压缩机 压缩机是制冷系统的核心，压缩机主要是对气态氟利昂进行压缩，从吸气口吸入低温低压的气态氟利昂，经过活塞或螺杆压缩后，变成高温高压的气态氟利昂，通过排气管排出去。 压缩机按照压缩的形式，可以分为活塞式压缩机和螺杆式压缩机。 活塞式压缩机又可以分为开启式、半封闭式、全封闭式三种形式。 根据压缩的级别，压缩机又可分为单级压缩机、双级压缩机和复叠式压缩机。 现在选用的大都是活塞式半封闭双级压缩机。（5HP30HP），品牌为BITZER和COPELAND两种。 小型冻干机选用活塞式半封闭单级压缩机（3HP） COPELAND或活塞式全封闭单级压缩机（3HP） 美国泰康牌。

15. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 活塞式压缩机的结构 活塞式压缩机主要由电机、汽阀、汽缸套、输汽量调节、曲轴、连杆组件、活塞组件、轴封、机体组件、润滑系统等组成。 其中汽阀主要由阀座、阀片、汽阀弹簧和升程限制器组成。 螺杆压缩机 螺杆式制冷压缩机与传统的往复式制冷压缩机相比，具有非常大的优势。 1、工作效率高。不需要将旋转运动转化为往复运动，减少了由此带来的机械损失；不会出现没有余隙容积中剩余气体的再膨胀过程，无滑动摩擦，不需要设置吸、排气阀片，指示效率和机械效率都比效高。 2、良好的能量调节方式。往复式压缩机相对调节能力较差，而螺杆式压缩机在此方面表现突出，其制冷量可在15%～100%之间无级调节，当冷量在60%～100%之间调节时，其耗功率与制冷量以相同比例变化。 3、运行性能好。由于螺杆式制冷压缩机的结构简单，零件数仅为活塞式的1/10，压缩机运行可靠、安全、振幅小、适应性强，在高、低浊制冷范围内的应用中均有良好性能。

16. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 制冷剂 一种物质能从一种物质（或物体）吸收热量，然后传递给另一种物质（物体），在传递热量的过程中只发生物理变化，这种物质称为制冷剂。不同类型的制冷机使用不同种类的制冷剂。 几种常用的制冷剂： 1、氨制冷剂（R717），为中温制冷剂，有毒，在一定条件下有易燃性和可爆性，生产方便，价格便宜。 2、氟利昂11（R11），分子式为CCl3F,高温制冷剂，没有腐蚀性、不燃烧、毒性小。 3、氟利昂12（R12），分子式为CCl2F2，中温制冷剂。 4、氟利昂13（R13），分子式为CClF3，低温制冷剂。 5、氟利昂22（R22），分子式为CHClF2，中温制冷剂。运用广泛。最低蒸发温度为-50℃，最高蒸发温度为-20℃。 6、混合制冷剂，共沸混合制冷剂R502。非共沸混合制冷剂R404A、R507最低蒸发温度为-70℃，最高蒸发温度为-30℃。

17. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 油分离器 氟利昂经过压缩机压缩后变成高温高压的气体，进入到油分离器中。冷冻机油也会随高温高压的气体进入到油分离器，油分离器的目的就是使冷冻机油能不断的回到压缩机曲轴箱，以确保压缩机油箱里有足够的冷冻油，保证润滑效果。 冷冻机油在油分离器里的油面达到一定位置时，依靠浮力的作用，浮球将回油阀顶开，由于油分离器里的压力比压缩机曲轴箱的压力大得多，油就通过回油管回到压缩机曲轴箱内。当油位下降后，浮球不足于将回油阀顶开，不回油。因此回油是间隙式的。通过这种方式，达到油和氟利昂分离的效果，确保压缩机里有足够的冷冻机油进行润滑。 水冷凝器 在制冷系统中，水冷凝器的作用是将“高温高压”的气态制冷剂的热量传给环境介质（冷却水或空气）并使之冷凝成液体。按冷却方式可分为：水冷式、蒸发式、空气冷却式（风冷式）；按结构型式可分为壳管式、套管式、盘管式。 现在选用较多的是壳管水冷式冷凝器。如果冷凝器的冷却效果不好，压缩机的高压较高，影响制冷效果。 选用的水冷凝器，还可以当作制冷剂的储液罐，收液时就是将氟利昂收到水冷凝器里，然后将水冷凝器进出液阀关住。

18. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 中间冷却器 在双级压缩制冷系统中，中间冷却器用来冷却低压级排气，避免因高压级吸气温度过高而使排气温度超过允许值，同时提高制冷效率。 氨制冷系统采用中间完全冷却循环，在氟利昂（R22、R502、R404A、R507）双级制冷机中，因排气温度较低，采用中间不完全冷却循环。它与中间完全冷却的主要区别是低压缸的排气不在中间冷却器内进行冷却，而是与中间冷却器中产生的饱和蒸汽在管路中混合后进入高压缸。因此高压缸吸入的是中间压力下的过热蒸汽。由于氟利昂制冷剂绝热指数比氨小，故对排气温度影响不大。 我们现在选用一个压缩机自带的小型板式换热器作中间冷却器。 膨胀阀 节流装置是制冷系统的主要部件之一。热力膨胀阀是节流装置的一种。热力分为内平衡式、外平衡式两种。 热力膨胀阀主要由感温包、毛细管、阀座、阀针、弹簧、调节杆、阀体等组成，感温包里有制冷剂或其他介质的液体，其压力由感温包的温度决定。 对于蛇管管道较长或蒸发温度较低的蒸发器，由于管内阻力损失较大，采用外平衡式膨胀阀。膨胀阀膜片下方不与蒸发器进口处的制冷工质相通，而是用一外平衡管使之与蒸发器出口处的制冷工质相通。 感温包安装时最好水平放置，不能倒置，当其位置高于膜片上腔时，应注意将毛细管弯成U形，以免包内液体倒流到毛细管和膜片顶部，影响调节功能。

19. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 蒸发器 在制冷系统中蒸发器的作用是让制冷剂液体在较低温度下吸收被冷却环境介质的热量而蒸发成蒸汽，以降低被冷却物体或空间的温度或维持其低温。 按照被冷却介质的种类的不同，蒸发器可分为冷却液体介质的蒸发器和冷却空气的蒸发器。 在冻干机中，板式换热器和后箱盘管就是作为蒸发器来使用。 阀件 电磁阀是一种开关式自动阀门，可用压力控制器、温度控制器、液位控制器等通过电气元件进行控制。它适合于各种制冷剂。电磁阀主要由外壳、线圈、铁芯、弹簧、膜片式活塞、阀体、密封环等组成。当电源接通时，线圈产生磁场，吸起铁芯，阀门打开，流入端和流出端相通；电源切断后，磁场消失，铁芯因弹簧力和自重而落下，关闭阀门。 顶盖阀是一种关断阀门，通过调节有打开和关闭两种状态，主要用于制冷系统的检修，在正常运行时都处于打开的状态。

20. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 过滤器 制冷系统有三套过滤器：干燥过滤器、回气过滤器、油过滤器。 干燥过滤器：安装在水冷凝器出液口，氟利昂经过水冷凝器冷却后，需要进行除酸除湿处理，也可以通过滤网将一些铜屑和其他杂质过滤掉。 回气过滤器：安装在压缩机回气管道上，主要是过滤一些铜屑和杂质，防止他们进入到压缩机里，损坏压缩机。 油过滤器：压缩机自带的一个滤网，安装在压缩机曲轴箱内，可以从放油口取出来进行清洗，油通过滤网进入到压缩机各个润滑油道。油过滤器主要过滤一些粉末、铜屑等，确保油的润滑效果。若油过滤器太脏，容易堵，会造成油润滑效果不好，导致油压差报警。 气液分离器 汽液分离器安装在压缩机吸入口前面，以确保吸入进压缩机里的氟利昂都是汽态。如果液体氟利昂进到压缩机里，很容易造成液击，将压缩机阀片打坏，甚至打断，损坏压缩机。

21. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 辅助装置 制冷系统辅助装置主要由压力继电器、压力表、液面视镜、能量调节（CPCE）、安全阀等组成。 压力继电器的主要作用是通过继电器的控制，起到保护压缩 机的作用。压力继电器主要有水压力继电器、油压差继电器、高压压力继电器、自动收液继电器、板冷阀冷凝阀控制继电器。 水压力继电器：当冷却水压力小于水压力继电器设定的压力时，水压力报警，压缩机自动停机。 油压差继电器：当压缩机油压和中压压力差小于油压差设定的压力（0.65kgf/cm2)时,油压差报警，压缩机自动停机。 高压压力继电器：当压缩机高压压力大于高压压力继电器设定的压力时，高压报警，压缩机自动停机。 自动收液继电器：当压缩机低压压力大于自动收液继电器设定的压力时，即使压缩机处于停机的状态，在没有其他报警的情况下，压缩机自动启动，进行收液。 板冷阀（冷凝阀）控制继电器:当低压压力大于板冷阀（冷凝阀）控制继电器设定的压力时，压力控制继电器动作，自动将板冷阀（冷凝阀）关闭，当低压压力小于板冷阀（冷凝阀）控制继电器设定的压力时，自动将板冷阀（冷凝阀）打开。 选用的继电器为DANFOSS品牌，性能稳定可靠。

22. 冷冻干燥技术-制冷系统的组成(Tofflon) 压力表用来显示压缩机的工作压力，有高压压力、低压压力、中压压力、油压压力显示，通过压力表显示的压力，可以较好的掌握压缩机的工况。 现选用REFCO和ARRON两种品牌。 液面视镜是用来观察氟利昂的液面的，可以知道管道是否满液,液面视镜里有干燥指示，绿色表示干燥，黄色表示不干燥。 能量调节器（CPCE）是在压缩机处于极限工况时，压缩机负载很小的情况下，通过引入热的氟利昂气体，给压缩机进行压缩，确保压缩机工作的稳定性。引入氟利昂气体的多少是可以通过压力来调节。 选用DANFOSS品牌的能量调节器。 安全阀安装在水冷凝器上，当水冷凝器内压力超过25kgf/cm2，安全阀自动释放压力，起到安全保护作用。

23. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) 制冷系统日常的维护保养 （1）每次开机前的例行检查； 所有截止阀（压缩机吸排气阀、供液阀、手阀等） 是否处于开启状态；各压力表读数是否正常（0.6～0.7 Mpa）压缩机油位是否正常(1/4～3/4)冷却水压力、温 度是否正常（0.1Mpa以上）。 （2）送电后应注意： 压缩机是否自动收液；油压差是否复位等；检查曲 轴箱的加热器加热情况，曲轴箱的温度应高于环境温度 20℃。   （3）开机后要注意： 压缩机运行声音是否正常；制冷管路是否有异常振 动；压缩机本身的振动是否最小视液镜流量是否正常； 膨胀阀结霜情况； 压缩机回霜情况； （4）压缩机冷冻机油视情况每半年或一年更换一次， （5）水冷凝器需定期清洗，一般为一年。可拆洗， 也可用水处理清洗剂进行循环清洗。对于风冷机组，及时清理冷凝器外表面。 （6） 注意压缩机不能频繁启动。(启动间隔的时间应大于3min)

24. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) 常见问题及处理办法 （1）高压压力过高，高压报警 原因： a、制冷剂太多，排气压力高，应放出部分制冷剂； b、冷却水温度高，流量不足或水冷凝器结垢； c、制冷管道低压段有泄漏，吸入空气；高压排气阀没开足或 损坏,造成排气不畅。 处理：可以通过消警复位按扭进行复位，按扭开关在高压压力继电器上。 （2）油压差报警 原因： a、回油不畅，造成压缩机曲轴箱内油位不够，油泵吸不到油。一般需换新的油分离器。 b、油脏，造成油泵过滤器堵塞。需换油，并清洗油过滤器。 c、油压差继电器失灵。更换新的油压差继电器。 d、油泵发生故障。更换新的油泵。 e、制冷系统蒸发不好，有制冷剂进入曲轴箱。将冷冻油带入系统，导致油压过低。关小冷凝器出口的供液阀或调整热力膨胀阀（增大系统的过热度）。 处理：压缩机启动90s后油压差继电器起作用，若还没有油压差，将报警，报警后可以通过油压差继电器上的复位按扭复位进行消警。

25. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （3）压缩机热保护（电机温度超过85℃） 原因：系统的回气量不足，电机没有得到充分的冷却。 解决办法： a、调整中冷膨胀阀，加大系统的循环量，使电机充分冷却； b、检查供液管路是否发生堵塞（供液截止阀，干燥过滤器，电磁阀、膨胀阀前的滤网等）如发生堵塞要进行解决。 c、检查回气管路和压缩机的吸气过滤器有无堵塞，有堵塞进行修复； d、检查是否缺少制冷剂，如缺少制冷剂需补充制冷剂。 处理：电子热保护后报警后，必须将热保护的220V控制电源关掉重新启动就可报警消除。 （4）水压力报警 原因： a、冷却水压力低于水压力继电器设定的压力。 b、水压力继电器失效。 解决办法： a、确保冷却水压力高于水压力继电器设定的压力。在保证冷却效果压缩机高压不报警的情况下可适当调低 水压力继电器设定压力。 b、更换水压力继电器。 处理：只要水压力高于水压力继电器设定的压力报警消除

26. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （5）压缩机启动不了 原因： a、高压报警、油压差报警、电子热保护、水压力报警之中有一个报警。 b、瞬间启动电流太大，导致热过载保护或空气开关保护。 c、压缩机曲轴咬死、活塞缸咬死。 d、控制系统故障，对压缩机没有输出控制。 e、电器系统故障如PLC故障、交流接触器故障等。 解决办法： a、找到报警原因，将报警消除。 b、查出电流大的原因，将热过载复位后即可启动。 c、维修压缩机。 d、控制系统故障应由我公司软件人员解决。 e、确认电器部件故障后，一般给予更换以解决。 （6）压缩机在运行时忽然自动停机 原因： a、在运行时高压报警、油压差报警、电子热保护、水压力报警至少有一个报警。 b、运行时交流接触器故障、过载保护、压缩机电机忽然烧掉。 c、运行时出现液击或油击，出现活塞或曲轴咬死。 d、运行时控制程序出现瞬间不稳定，忽然没有输出。

27. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （7）制冷系统制冷效果不好 原因： a、膨胀阀开启过大或太小。膨胀阀开启过大压缩机本身积霜严重，过液量太大，膨胀阀开启过小，过液量不足。 b、制冷系统堵塞不畅，如过滤器堵塞、膨胀阀堵塞、相关阀门未开或未开足、电磁阀失灵等。 c、制冷剂不够。 d、压缩机阀板上部或汽缸下部的纸垫被击穿或破裂或压缩机吸排气阀片破碎。 解决办法： a、调节膨胀阀，使压缩机达到最佳工况。 b、找到堵塞的部位和原因，及时进行清洗。 c、补充适量的制冷剂。 d、更换新的纸垫或排气阀片。

28. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) 常见几种维护措施 （1）如何检漏 a、系统打压，将氮气充至1.4Mpa，待高、中、低、油四个压力表平衡后记录各个表的读数，保压数小时（一般为24小时以上）后，看各压力表的读数是否下降，若下降则说明 系统的漏点，可用肥皂水涂抹可疑点进行检漏。 b、用卤素灯检查各可疑点（系统有制冷剂），四个表读数平衡（0.5Mpa以上）。 c、用高级检漏仪，可以用氦质谱仪，先对管道进行抽真空，抽到极限后关掉真空泵，改用氦质谱仪抽真空，朝泄漏可疑点喷氦气，通过氦质谱仪上的仪表显示，可以看出泄漏点具体位置，精度非常高。

29. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （2）如何充注制冷剂 a、充注制冷剂之前一定要确定制冷剂的质量，确认质量没有问题后方可充注，劣质制冷剂对压缩机和制冷系统破坏力极大，轻则影响制冷系统运行，重则使压缩机损坏。 b、可从压缩机低压吸入口充注，钢瓶严禁倒置和平躺，充注时禁止空气进入制冷系统。 c、充注制冷剂之前请先确定系统中是否完整性充注还是补充性充注，如果是前者（特别是刚进行保压捡漏操作的），建议先对系统进行抽真空；对于后者请将系统中的空气排放干净后对制冷剂做适当补充。 d、如果该制冷剂为共沸，则不必将钢瓶倒置和平躺，直接将其充入系统中； 如果是非共沸制冷剂，可以考虑将钢瓶倒置和平躺（即出口处为液态），但制冷剂罐口阀门应尽量关小，以免使压缩机产生液击现象。 e、充注前，请确保连接管道的不得泄露，将其连接到制冷剂罐排出口，再打开阀门将连接管道内的制冷剂排除，而后将连接管道的另外一端连接到气液分离器上的角阀上；观察各个压力表的压力，视镜上的气泡数量以及压缩机的回霜多少来确定制冷剂的充注量。

30. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （3）如何调节膨胀阀 顺时针方向是调小膨胀阀流量； 逆时针方向是调大膨胀阀流量；压缩机 吸气口结霜的多少，视液镜中气泡的多 少能间接反映出膨胀阀开启程度，在调 节膨胀阀时每次调节量不可太大，两次 之间的时间间隔不低于15分钟，以便观 察系统的运行趋势。膨胀阀一经调定， 就不要再动，除非工况变化很大。 （4）如何收液 先将水冷凝器出液阀关住，启动压缩机，10s打开板冷电磁阀和冷凝电磁阀，运行压缩机5-8min，检查压缩机中压，中压压力在0kgf/cm左右停止压缩机运行，同时将水冷凝器进液阀关住，氟利昂即收液 收到水 冷凝器里了。 （5）更换清洗过滤器 制冷系统运行超过1年后建议更换一次干燥过滤器的滤芯 和回气过滤器的滤芯 。最好是一年更换一次，不能更换的应拆下用汽油进行清洗。

31. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) （6）如何换冷冻机油 a、冷冻油的使用 一般来讲，制冷系统首次运行100小时后要更换冷冻油，再次运行10000-12000小时后要更换冷冻油，换油时只要油液位露出视镜的1/4即可，切不可多加。油多了很容易造成油击。一般都应按照厂家规定的要求使用专用的冷冻机油： b、冷冻油的更换 1、关闭压缩机吸气阀，手动复位油压安全控制器，启动压缩机、将压缩机内制冷剂排入系统中，待压缩机内的压力与大气压平衡时，关闭压缩机（切断电源），关闭压缩机排气截止阀，此时压缩机内压力还会有所回升，打 开排气截止阀上的接头，放净存气。 2、从压缩机放油口拧下放油堵，取出油过滤器把脏油放出。 3、用汽油洗净油过滤器，油堵上的金属粉末，晾干后重新装入并拧紧放油堵。

32. 冷冻干燥技术-制冷系统的维护和保养(Tofflon) 4、将压缩机油泵上方丝帽拧下，用充油管与油桶相连，将压缩机抽真空，冷冻油靠大气压力的作用自动吸入压缩机。 5、换油量只要露出压缩机油视油镜1/2即可，再拧上丝堵。 6、用真空泵抽出压缩机内的空气。 7、打开压缩机吸排气截止阀，即可使压缩机投入运转。 （7）如何排放制冷系统空气 将水冷凝器出液阀关闭，启动压缩机，过10s后打开板冷阀和冷凝阀，连续运行5min后关闭压缩机，过10min后，让制冷剂冷却成液体，空气全部在液体上面，通过水冷凝器进液阀，拧开旁边的螺母，顺时钟拧阀杆，即可排放空气。 （8）压缩机的液击问题 液态制冷剂或润滑油随气体吸入压缩机气缸时会损坏吸气阀片。液击可以在很短时间内造成阀片、活塞、连杆、曲轴、活塞销的损坏。 减少或避免液体进入气缸就可以防止液击的发生。 液击最常见的现象是造成吸气阀片断裂和连杆断裂。 引起压缩机液击的液体主要为以下几种： a、回液，即从蒸发器中流回压缩机的液态制冷剂或润滑油。 b、带液启动时的泡沫。 c、压缩机内的润滑油太多。

33. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 真空系统的组成 制品中的水分只有在一定的真空状态下才能进行升华，达到干燥的目的。 系统采用真空泵组组成强大的抽吸能力，在干燥腔室和冷凝器形成真空，一方面促使干燥腔室内的水份在真空状态下蒸发（升华），另一方面该真空系统在冷凝器和干燥腔室之间形成一个真空度梯度（压力差）。使前箱水分升华后被冷凝器捕获。 真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，干燥箱的真空度应控制在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有较低的泄漏率。 真空系统是冻干机的重要组成部分，其主要由干燥箱、冷凝器、真空泵、罗茨泵、小蝶阀、箱阱隔离阀（大蝶阀、蘑菇阀）、真空测试装置（真空仪、真空规管（压力传感器））、放气装置、辅助装置、真空管道等组成。

34. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 真空系统示意图

35. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 真空泵 真空是指低于大气压的气体所存在的空间状态。真空度是表示一个空间已达到的真空程度。真空度的单位为Pa。 用来获得真空的器械称为真空泵。根据其工作原理，真空泵可以分为压缩型真空泵和吸附型真空泵。 压缩型真空泵是将气体从被抽容器抽出，压缩到高于背压而排出。象旋片式机械真空泵、油蒸汽增压泵、分子泵等。 吸附型真空泵是用各种吸气作用将气体吸附，暂时或永久储存于泵内，象用硫酸、五氧化二磷（P205）吸附水蒸气的吸气剂泵。 真空泵的主要参数有：抽气速率、极限压强、最大入口压强、最大反压强、压缩比。 机械式真空泵主要有油封式机械真空泵和机械罗茨泵。

36. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 油封机械真空泵用油来保持运动部件的密封。泵工作时，利用泵的吸排气腔的容积改变以完成吸气、压缩和排气的过程。按结构又可分为定片式、旋片式、滑阀式等。我们选用的是双级直连旋片式真空泵。 真空泵油既起密封作用，又对泵的 摩擦表面起润滑作用，还能填充高压 残余气体的有害空间和在排气压力过 低时强行推开排气阀使抽气顺利进行。 油是非常重要的，不能进水，也不能 有其他杂质进到油里。进水后油很容 易乳化，油就不能起到密封作用。 真空系统工作原理示意图

37. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 罗茨真空泵冻干压强5X10-1-1X10-3托范围内，可以获得较大的抽速和达到较好的极限真空，很多较大型冻干机采用真空罗茨泵。其工作原理如图示： 罗茨泵工作时，由于转子和泵腔、转子和转子之间有一定的间隙（0.1-0.15mm），互相不接触，允许转子高速转动，具有很大的抽速。但一般不能直接抽大气压（象国投南光、上海凯尼）。但爱德华由于特殊的设计，可以在大气压下启动。 真空罗茨泵工作原理示意图

38. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 几种常见真空泵图示 爱发科真空泵 EDWARD40真空泵 上海凯尼罗茨泵 EDWARD罗茨泵

39. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 真空系统的隔离阀：小蝶阀、箱阱隔 离阀（蘑菇阀、大蝶阀）。 1、小蝶阀 小蝶阀是用来接通或截止真空泵和后 箱之间气流通道的隔离阀门，接在真空泵 泵头管道上。小蝶阀通过气动系统来控制 开和关，达到接通和截止的目的。 由于小蝶阀需要频繁开启，故开关需 要稳定可靠，开启时能开足，关闭时能够 关住。不能有泄漏真空和漏气的现象。选 用Keystone品牌的小蝶阀。 2、箱阱隔离阀 箱阱隔离阀是接通或截止干燥箱（前 箱）和冷阱（后箱）的气流通道的阀门， 安装在前后箱之间。箱阱隔离阀的主要形 式有两种：采用大蝶阀型和采用蘑菇阀型 隔离阀

40. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 真空测量装置是真空系统的重要组成部分，真空度的高低通过真空测量装置测量出来，经过仪表或程序直接以数字的形式显示。 选用的测量装置有两种。一种是用电阻真空计（普通真空规管、压力传感器）加TEX200真空仪。由于测量系统的压力不一样，电阻不一样，通过电路设计，从TEX200真空仪可以直接读出真空度的大小。通过仪表输出4-20mA电流，输出的电流值和真空度指示值一一对应。可以测量出的范围为： 1.0E-1-1.0E5Pa。 真空测量装置

41. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 另外一种是采用爱德华真空计（电阻式真空计），型号为APG/MP/NW16 ST/ST，属于皮拉尼（Pirani)真空计，可以直接输出2-10V的直 流电压，通过其电路设计和程序确定，确保输出的 直流电压和真空度指示值一一对应，在 触摸屏直接显示出真空度的 读数。现在触摸屏能显示的 读数为0.1-999.9Pa

42. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 放气装置 放气装置是真空系统中必不可少的装置，其主要有放气电磁阀、掺气微调阀、呼吸器、放气管道等组成。 放气电磁阀是控制无菌空气进入箱体内的阀门，当放气电磁阀通电，线圈产生磁场，衔铁动作，打开电磁阀两边通道，无菌空气从外边进到箱内。 掺气微调阀是一个针阀，作为微量空气进入干燥箱以实现压力控制的阀门。一般与电磁阀组合使用，用微调阀调节进气量的大小，用电磁阀控制进气时间。主要是用在产品冻干，在二次干燥用于掺气。

43. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 呼吸器主要起过滤无菌空气的作用，进入到箱内的气体必须先通过呼吸器，经过一个0.2um的纸质滤芯后，一些颗粒灰尘过滤后，气体进入到箱内，确保冻干产品的洁净。 放气管道是无菌气体进入到箱内 的通道。一般采用不锈钢管焊接，内外进行抛光，确保管子内部至少达到卫生级标准。

44. 冷冻干燥技术-真空系统的组成(Tofflon) 辅助装置 冻干机辅助装置有以下部件组成：充气式高真空电磁档板阀、避振管、排气管排污阀等。 1、充气式高真空电磁档板阀，安装在真空泵的吸气口，与真空泵同时开启和关闭，真空泵通电，电磁阀也通电，真空泵断电，电磁阀也断电。安装此电磁阀的主要作用是防止油倒吸入真空管道里，由 管道进入箱内。 2、避振管接在真空管 上，主要起减轻振动作用， 变真空管道的刚性连接为 柔性连接。排污阀主要将 一些油污 和水排出。

45. 冷冻干燥技术-真空系统的维护和保养(Tofflon) 真空系统日常维护保养 （1）开启真空泵前，要检查真空泵的油位（一般为油视镜1/2）。   （2）开真空泵、小蝶阀前，要保证前箱门关好，所有阀门都处于关闭状态。真空泵对箱体开始抽真空前，一定要要保证后箱是干燥的，如果有水汽，则要使冷凝器温度低于-45℃，而且整个冻干过程中冷凝器温度要保持在-45℃以下，以免将水汽抽入泵体，影响真空泵的工作。 （3）若所配的真空泵和罗茨泵需要水冷的，一定要保证冷却水先于真空泵开启前到位，运行过程中可以用手触摸一下泵体的温度。罗茨泵启动不宜太早(由电接点压表控制)。 （4）真空泵油需定期更换，其周期一般为一年一次。真空泵运行时，要注意液位表内油色的变化，如果在运行的过程中在油的上部分出现由白色的小液滴状构成的白色浑浊现象，则说明有水汽或有机溶剂进入真空泵，请将气振阀门打开一段时间（根据实际情况而定，一般为1个小时左右）；如果泵油长时间地全部出现乳白色、黑色或其他颜色，说明油已经变质乳化，需要对真空泵油进行更换 。 （5）运行真空泵后，请先别打开小蝶阀，让真空泵对真空管先抽一段时间，观察真空泵运行时是否产生杂音？是否能在正常的时间内抽到极限真空？如果有变化，则请先检查真空泵油是否变质、泵头电磁阀是否正常开启、泵头上的各个连接部分是否存在松动现象等。

46. 冷冻干燥技术-真空系统的维护和保养(Tofflon) 真空不理想的原因 (1)真空泵性能下降 先观察真空泵油位及油是否被污染，若真空泵油质量明显下降，有乳化现象后， 需立即更换，并查明原因，若真空泵吸入少量水份，可打开气镇阀，一小时后观察真空泵油是否改善，真空度是否下降。若真空泵经多次换油仍无明显改观，可视为真空泵故障，需对真空泵进行检修。 (2)系统有泄漏 请用排除法逐一检查可能漏的点、阀门、相关的密封圈 。 (3)箱体内部有水 冷凝器化霜不彻底，水没有排干，导致在箱体底部的水不断的挥发而影响抽真空。 (4 )真空规管出现问题   a、真空规管在使用的过程中内部进入了一些水分或其他挥发性液体导致真空度显示出现跳动、不准确等现象，请用吹风机将其内部吹干后投入使用。 b、真空规管安装不正确，正确的方法为：规管垂直安装、安装位置要接近抽气口、远离放气口。 c、操作人员对真空规管的使用不规范，比如在规管带电时对其连接导线任意拔插，规管有负载时任意地去拆卸、搬运时没有能够轻拿轻放等，最终使规管遭到破坏。 d、规管本身的性能随着时间的推移逐步降低，可以用丙酮溶剂对规管内部加以清洗，风干后校核其显示准确性。

47. 冷冻干燥技术-真空系统的维护和保养(Tofflon) 基本的维护保养操作 （1）真空泵的换油 a、开加油堵头，然后拧开排油堵头，用相应的容器接住排出的废油（请勿 使废染环境）,排放干净后，拧上排油堵头。 b、加入新鲜的真空泵油，只要使油位稍微露出视镜即可。运行真空泵5秒后，停止真空泵，重复a的操作步骤。 c、如果经过步骤b后，排出的油仍然很脏，可以考虑重新对真空泵进行清洗；最后加入真空泵油，油面应保持在两条油位指示线之间的1/2（用泵体外壳上的铸出线和标牌上的上、下限表示）。（参见 真空泵使用说明书） d、启动真空泵进行测试，等到泵温升高后，判断其抽真空性能。如果真空还是不理想，可能是泵内积有油泥等沉积物或存在机械方面的原因。 一定要正确地使用其规定的油号， 否则将使泵的性能降低， 甚至可能损坏真空泵。

48. 冷冻干燥技术-真空系统的维护和保养(Tofflon) 基本的维护保养操作 （2）几点注意事项 真空泵无论是在使用还是不使用的情况下，操作人员都要对其进行维护，比如每星期都要让真空泵打开气振阀，在空载的情况下运2小时左右；检查泵体是否漏油，工作时是否有杂音等。 一般来讲药品升华过程中药粉进入真空泵会对泵油和真空泵的旋片造成很大的影响，真空泵中有水或有污染的情况下工作时，极限压力升高，泵的机械摩擦增大，严重时，泵将无法运转。更严重时甚至会导致电机因过载而烧毁，因此，严禁让真空泵对具有强腐蚀性药物的工作，如果对一般性腐蚀性不大的药品抽真空，也要注意视情况进行维护。

49. 谢谢大家！