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肝 炎 病 毒

肝 炎 病 毒. 定 义. 肝炎病毒： 是一群能引起病毒性肝炎的病原体。 造成以肝脏损害为主的全身性传染病. 分 类. 五种公认的肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型 其它与人类肝炎相关的病毒. 病毒. 核酸类型. 科属. 传播方式. 致病性. 甲型肝炎病毒 HAV. ＋ ssRNA， 线性. 小 RNA 病毒科，肝 RNA 病毒属. 粪——口. 免疫病理. 乙型肝炎病毒 HBV. dsDNA， 缺陷性环状. 嗜肝 DNA 病毒科，正嗜肝病毒属. 血、母婴. 免疫病理、慢性肝炎. 丙型肝炎病毒 HCV. ＋ ssRNA， 线性.

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肝 炎 病 毒

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Presentation Transcript

  1. 肝 炎 病 毒

  2. 定 义 • 肝炎病毒：是一群能引起病毒性肝炎的病原体。 • 造成以肝脏损害为主的全身性传染病

  3. 分 类 • 五种公认的肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型 • 其它与人类肝炎相关的病毒

  4. 病毒 核酸类型 科属 传播方式 致病性 甲型肝炎病毒 HAV ＋ssRNA，线性 小RNA病毒科，肝RNA病毒属 粪——口 免疫病理 乙型肝炎病毒 HBV dsDNA，缺陷性环状 嗜肝DNA病毒科，正嗜肝病毒属 血、母婴 免疫病理、慢性肝炎 丙型肝炎病毒 HCV ＋ssRNA，线性 黄病毒科，丙型肝炎病毒属 血 直接致病、免疫病理 丁型肝炎病毒 HDV —ssRNA，环状 缺陷性病毒（// HBV） 血、母婴 免疫病理 戊型肝炎病毒 HEV ＋ssRNA，线性 杯状病毒科 粪——口 直接损伤、免疫病理

  5. 庚型肝炎病毒 HGV ＋ssRNA，线性 黄病毒科 血、母婴 单独感染不损伤肝 输血传播病毒 TTV —ssDNA，环状 未确定 血、消化道 未确定 巨细胞病毒 HCMV dsDNA， 线性 疱疹病毒科 体液、母婴 先天致畸、细胞转化 EB病毒 EBV dsDNA， 线性 疱疹病毒科 体液 非//增殖性感染（细胞转化） 黄热病病毒 ＋ssRNA，线性 黄病毒科 节肢动物（蚊） .发热、脑炎、出血热

  6. 肝 炎 病 毒 的 重 要 性 • 中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。 • 目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生， • 其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 • 仅乙肝病毒携带者以达1.3亿之多。 • 可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。

  7. 甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）

  8. HAV 的 结 构

  9. HAV 的 致 病 性 • 粪－口途径传播； • 通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播； • 传染源多为甲肝患者和隐性感染者(血液、粪便), 但较 肠道病毒更易引起感染； • 早期致病是病毒感染的直接作用； • 晚期则是感染引起的免疫病理作用； • 常造成散发性流行或大面积流行。

  10. 肠道与局部淋巴结中大量增殖 口咽部或唾液腺中早期增殖 粪－口途径传播 肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用） 入血并形成病毒血症 通过胆汁随粪便排出体外

  11. 致 病 特 点 • 潜伏期短：30天； • 发病急 ； • 恢复快 ； • 死亡率低： 8.06/10万； • 不形成携带者、不转为慢性、不致肝癌； • 无垂直传播 。

  12. 常 见 症 状 • 流感样症状 • 厌食 • 恶心 • 黄疸（眼部及皮肤呈黄色） • 尿黄 • 腹痛 • 乏力

  13. 低：北美、西欧、澳大利亚;中：东欧、地中海、日本、前苏联;高：热带非洲、东 南亚、中国

  14. 我国感染现状： 50% 受过HBV的感染 某高校大学生 10% HBsAg携带者（1.3亿） 6.95 7.26 8.20 % 2700万 乙肝病人 900万 每年新发病 1200万 慢性肝炎患者 100万/年 急性肝炎 100万女性 HbsAg携带者 60～100万 新生儿被感染 怀孕、分娩和 哺乳 30万/年 肝癌及肝硬化 因此我国 “乙肝大国”，病毒性肝炎已成为威胁我国人民健康的“国害”。

  15. 山东省 每年新发病乙肝人数 3万 肝炎发病率 25/10万 乙肝携带者 450万 发展为慢肝 肝硬化 肝癌 110万 HBV慢性感染的人群患原发性肝细胞癌的 相对危险性增加300倍

  16. HBV 病 毒 颗 粒

  17. 生 物 学 特 性 • 血清中存在三种病毒颗粒: • 大球形颗粒:即完整的Dane颗粒，有DNA，有双层外壳 • 外衣壳含HBV表面抗原（HBsAg） • 内衣壳为HBV核心 抗原（HBcAg）， 20面体对称； • 小球形颗粒:是HBV增殖合成过剩的 HBsAg成分； 无DNA；无感染性； • 管形颗粒:为小球形颗粒的串聚物；无DNA；无感染性.

  18. 其中，大球形Dane颗粒 是完整的病毒颗粒 • 双层衣壳 • 外-------HBsAg（ 包括PreS1Ag、PreS2 Ag） • 内-------HBcAg • 核心结构 • DNA——双股环状 • DNA聚合酶——药物作用靶 • HBeAg——可溶性蛋白

  19. HBV的基因结构 • HBV DNA的大小为3200 bp ，是一未完全闭合环状双链DNA，正链长度约为负链的50%～100%； • 单股区(裂隙区) 的长短不等， 分L(－)和S(＋)； 5′端为粘性末端(约250互补碱基)； 可成环状结构。

  20. HBV的基因组负链DNA含有S、C、P和X等4个开放读码框HBV的基因组负链DNA含有S、C、P和X等4个开放读码框 架（ORF） • S区，包括S基因、PreS1、S2基因，编码HBsAg、PreS1、PreS2 Ag； • C区，包括C基因和前-C基因，编码HBcAg和HBeAg; • P区，P基因编码DNA聚合酶等； • X区， X基因编码X蛋白——HBxAg；可反式激活细胞癌 基因, 可能与肝癌发生、发展有关

  21. 非 编 码 区 • DR区: 粘性末端两侧有11个核苷酸组成的 直接重复序列 • DR1(5 ′ -TTCACCTCTGC- 3 ′) • DR2(5 ′ –TTCACCTCTGC- 3 ′) • 病毒成环复制的关键序列, 如一侧改变2—4个核苷酸, 病毒即 停止复制。

  22. 基 因 变 异 • HBV有逆转录的复制过程，基因变异率比一般 DNA病毒要高 • 病毒核苷酸的变异率每年为3.2x10-5 • 与一般RNA病毒相似 • 但比人类免疫缺陷病毒低100倍 • 基因变异与疾病的严重程度的关系？

  23. S 基 因 的 变 异 • 接种疫苗失败? • 接种疫苗后产生抗HBsAg，但野毒株的HBsAg 发生变异，导致 其抗原表位的改变，而逃避机体中已有抗HBsAg的中和作用； • 抗原性改变-----常规方法不能测出而漏检； • 找到HBsAg变异株；

  24. PreC 区 变 异 • C区第1896位核苷酸出现TGG变为TAG——转录 终止密码子，不能表达HBeAg而逃避已有抗-Hbe的免 疫反应—重症肝炎；

  25. C 基 因 变 异 • 相对保守 ？ • 慢肝患者中较少发现

  26. HBV的抗原组成 • 表面抗原HBsAg • 核心抗原HBcAg • e抗原HBeAg

  27. 1、HBsAg • 按相对分子质量大小可分为大、中、小3种MSP，即LHBs、MHBs、SHBs； • LHBs含完整的PreS1-S2及S蛋白； • MHBs含preS2及S蛋白； • SHBs则只含有S蛋白； • PreSAg存在于Dane颗粒表面，分PreS1和PreS2两种抗原，与病毒吸附有关，并且是HBV复制标志。

  28. a、HBsAg（主蛋白） • 存在于三型颗粒中，是HBV感染的主要标志； • 刺激机体产生抗-HBsAg（保护性抗体） • 是乙肝恢复(痊愈)的标志，对HBV 的感染具有免疫保护 • 制备疫苗最主要成分 • 四种基本亚型：adr, adw, ayr, ayw； • 共同抗原决定簇： a ； • d/y和w/r互相排斥；

  29. HBsAg的a抗原决定簇 • a抗原决定簇由HBsAg序列的第124-147位氨基酸组成，亲水性强，其中第124、137及139、147位半胱氨酸形成二硫键，构成两个环状结构。 • 依据其抗原性差异划分的adr、adw、ayr、ayw4种主要血清型间，因均有共同的a抗原表位，故制备疫苗时各血清间有交叉保护作用。

  30. a共同抗原决定簇的氨基酸序列 C半胱氨酸 R精氨酸 S丝氨酸 H组氨酸 G苷氨酸 M甲硫氨酸 T苏氨酸 P脯氨酸

  31. b、 HBsAg＋PreS2（中蛋白） • PreS2 附加在HBsAg 肽链N末端前的抗原决定簇, 免疫原性较HBsAg更强。 • 具有吸附人血清白蛋白和肝细胞受体的决定簇(PHSA-R)。 • 早期出现,1月左右消失, 持续存在示急性转为慢性。 • 抗-preS2: 中和抗体, 示病情好转, 趋于痊愈。

  32. c、HBsAg＋PreS2＋PreS1（大蛋白） • PreS1是附加在中蛋白N末端前的抗原决定簇; • 增强HBsAg免疫原性; • 助于HBV吸附到肝细胞上。 • 部分Pre-S1向内与内衣壳表面的热休克蛋白70（HSP70）相结合，将外层衣壳牢固的铆于内核上。

  33. 2、核心抗原(HBcAg) • Dane颗粒的核心结构表面——内衣壳蛋白； • 肝细胞内合成，抗原性强，是杀伤性T细胞的靶抗原。 • 表面包以外衣壳，故血清中很难检出；可在感染的肝细胞表面存在； • 抗原性强，刺激机体产生抗-HBc （IgG、IgM），抗-HBcIgG持续时间长，不是保护性抗体；抗-HBcIgM标志HBV在肝内复制(急性期)；消失表示康复或慢性化。

  34. 动物模型与细胞培养 • 敏感动物 • 黑猩猩 • 鸭 土拨鼠 地松鼠 • 细胞培养尚未成功 • HBV DNA转染系统(筛选抗病毒药物)； • S基因转染系统(制备疫苗)

  35. 抵 抗 力 • 抵抗力强于HAV； • 对低温干燥紫外线耐受；不被70％乙醇灭活； • 100℃ 10分钟可灭活，但仅失去感染性，仍保持HBsAg的抗原活性。 • 消毒方法 • 0.5%过氧乙酸 • 5%次氯酸钠

  36. HBV 的 复 制 特 点 • 当HBV感染宿主肝细胞后，表现出与其它DNA病毒不同的增殖特点: • 病毒DNA可整合至靶细胞染色体中(逆转录V ?), 约50％以上为负股的5′-末端区； • Reverse Transcription； • Pregenome； • S基因可通过2.1Kb mRNA转译HBsAg，无需病毒复制；故部分HBV感染者中虽无病毒复制，但可长期产生HBsAg。

  37. HBV的复制过程 • 通过PreS1和2蛋白吸附于肝细胞，脱壳释放出DNA并进入肝细胞内； • 在DNA聚合酶作用下以负链DNA为模板，生成双股闭合环状DNA分子； • 细胞RNA聚合酶作用下，核内DNA转录形成两种mRNA （2.1/3.5kb） ； • 2.1kb的mRNA转入胞浆内，指导合成外衣壳蛋白； 3.5kb的mRNA转译出内衣壳蛋白，并作为模板连同蛋白引物和DNA多聚酶一起进入内衣壳；自DR区起，在反转录酶作用下指导合成全长的HBV DNA负链；同时自身被Rnase降解； • 以新合成的负链DNA为模板，自DR区起以RNA为引物，由DNA聚合酶合成互补的正链DNA； • 复制中的正链DNA与完整的负链DNA结合并包装于内衣壳中，再在高尔基体//内质网等膜质细胞器获得包膜后成熟、释放。

  38. HBV的致病性和免疫性 • 传染源 • 主要传染源是患者或无症状HBsAg携带者； • 潜、急、慢性活动期均有传染性。

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