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第十五章

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第十五章. 药品质量标准的制订. 第一节 概述. 一、 制定药品质量标准的目的意义 1. 药品: 药品是指用于预防、治疗、诊断疾病,有目的地调节人体生理机能,并规定有适应证或者功能主治的物质。. 2. 目的与意义:  全面控制药品质量,保障人民用药的安全、合理、有效。 3. 药品质量标准:    药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作出的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。. 二、药品质量标准的分类 (一)国家药品质量标准 1. 中华人民共和国药典 ChP

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第十五章


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    Presentation Transcript
    1. 第十五章 药品质量标准的制订

    2. 第一节 概述 一、制定药品质量标准的目的意义 1. 药品: 药品是指用于预防、治疗、诊断疾病,有目的地调节人体生理机能,并规定有适应证或者功能主治的物质。

    3. 2. 目的与意义:  全面控制药品质量,保障人民用药的安全、合理、有效。 3. 药品质量标准:    药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作出的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

    4. 二、药品质量标准的分类 (一)国家药品质量标准 1. 中华人民共和国药典 ChP 由国家药典委员会编纂,由国家食品药品监督管理局(SFDA)颁布执行。 2. 局颁标准 由国家药典委员会编纂,由国家食品药品监督管理局并颁布执行。

    5. (二)临床研究用药品标准(新药) (三)暂行和试行药品标准(新药) (四)企业标准 又称企业内部标准,企业内控标准。由药品生产企业自己制订,仅在本厂或本系统的管理上有约束力,属非法定标准。

    6. (研究阶段) 两年 暂行药品标准 试行药品标准 两年 临床研究用药品标准 新药 仿制 (正式生产) (试生产) 局颁标准

    7. 三、药品质量标准制定的基础 (一)文献资料的查阅及整理 (二)有关研究资料的了解

    8. 四、制订与起草说明的原则 坚持质量第一,充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则 1. 安全有效性 安全:毒副作用小; 有效:疗效肯定 2. 先进性 赶超世界先进水平 同一药品不同标准,取高标准 符合国情 反映新技术的应用和发展

    9. >内服用药>外用药 3. 针对性 注射用药 麻醉用药 4. 规范性 按国家新药审评的基本原则和要求

    10. 五、药品质量标准制订工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身 2. 质量标准要不断完善和提高 3. 药品的质量标准仅在某一历史 阶段有效,而不是固定不变。

    11. 第二节 药品质量标准的 主要内容 名称、性状、鉴别、检查、含量测定

    12. 乙 酰 唑 胺 Yixian Zuo’an Acetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名称 结构式 分子量 分子式

    13. 本品为N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算,含C4H6N4O3S2应为98.0%~102.0%。本品为N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算,含C4H6N4O3S2应为98.0%~102.0%。 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末;无臭,味微苦。 本品在沸水中略溶,在水和乙醇中极微溶解,在氯仿和乙醚中几乎不溶;在氨溶液中易溶。 熔点 本品的熔点(附录VI C)为256 ~ 261℃,熔融时同时分解。

    14. 【鉴别】(1) (2) (3) 【检查】 【含量测定】 【类别】碳酰酐酶抑制剂 【贮藏】遮光,密封保存。 【制剂】乙酰唑胺片

    15. 一、名称 我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定:1. 药品的名称应科学、明确、简短,同类药物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。 2. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。 如:风湿灵、抗癌灵等。

    16. 3. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的《国际非专利药名》(INN)命名的原则。 4. 中文名应与外文名相对应,音、意应对应。确定英文名和拉丁名,再译成中文正式品名。 如:苯巴比妥(Phenylbarbital或phenobarbital) 多巴胺(dopamine)

    17. 4. 仿制药物的中文名称,可根据药物的具体情况,采用: 音译 如:Morphine 吗啡 意译 音意合译 如:Chloroquine 氯喹

    18. 5. 对属于某一相同药效的药物命名,应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。 如:头孢类使用统一的词干“cef-”, cefradine(头孢拉定)、cefalexin(头孢氨苄); 呋喃类使用统一的词干“Nitrofuran-”,Nitrofurantoin(呋喃妥因)、呋喃西林、呋喃唑酮

    19. 6. 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品,可以以该药品来源或化学分类来考虑。如:罂粟中提取的罂粟碱。 7. 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分,可以采用简缩法来命名。 如:氨酚待因片 8. 制剂名称的命名应与原料药名称一致。 如:乙酰水杨酸→阿司匹林 乙酰水杨酸片→阿司匹林片

    20. 9. 某些药物在使用上有不同要求时,名称也应作不同的规定。如:乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者,应标明。如:灭菌结晶磺胺 10. 对沿用已久的药名,一般不轻易变动,如必须变动,应将原有名作为副名过渡,以免造成混乱。

    21. 二、性状 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末;无臭,味微苦。 本品在沸水中略溶,在水和乙醇中极微溶解,在氯仿和乙醚中几乎不溶;在氨溶液中易溶。 熔点 本品的熔点(附录VI C)为256 ~ 261℃,熔融时同时分解。

    22. 1、外观、嗅味 (1)聚集状态 药物的聚集状态是多种多样的,一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。 (2)色泽 药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。 (3)嗅味 嗅应是指药物本身固有的味道,如出现不应有的异臭,就说明其质量存在问题。

    23. 2、物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标,它包括:溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。 用黑体字列出小标题,构成法定标准,测定方法均收载于药典“附录”中。

    24. (1)溶解度: 溶解度是药品的一种物理性质,药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。 外观、嗅味 溶解度 允许有一定的差异, 无法定意义

    25. (2)熔点 定义:熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度,熔融同时分解的温度,或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。 法定测定方法:毛细管测定法,分三种:第一法:测定易粉碎的固体药品 第二法:测定不易粉碎的固体药品 第三法:测定凡士林或其他类似物质

    26. 3)影响熔点测定的主要因素a. 传温液 mp.在80℃以下的,用水 mp.在80℃以上的,用硅油或液体 石蜡 b. 毛细管 中性硬质玻璃管,长: 9cm 内径:0.9~1.1mm 壁厚:0.10~0.15mm c. 升温速度1~1.5 ℃/min 熔融同时分解 2.5 ~ 3 ℃/min d. 温度计0.5℃刻度,且经校正

    27. (3)比旋度 比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质,但它们的旋光性能是不同的,一般分为左旋体、右旋体和消旋体。在有些药物中,两种光学异构体的药理作用相同,如氯喹、可待因,但有很多药物的生物活性并不同,如奎宁左旋体治疗疟疾,奎尼丁右旋体治疗心律不齐。 (4)晶型 不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异,红外光谱、X-射线衍射

    28. (5)吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数 溶液浓度 液层厚度 百分吸收系数 溶液浓度 液层厚度

    29. (6)相对密度 20℃ 液体药物密度/水密度 比重瓶法: 供试品用量少,较常用韦氏比重秤法: 仅用于易挥发液体 (7)馏程(液体) 在标准压力下,由第5滴→剩3~4ml 温度范围 纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长

    30. (8)凝点 液体凝结为固体时,在短时间内停留不变的最高温度 (9)折光率 对于液体药品,特别是植物油,是一种具有重要意义的物理常数。

    31. 三、鉴别 (一)一般鉴别试验 一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中,为避免重复,中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中,此类鉴别试验只能证实是某一类药物,而不能证实是哪种具体药物,所以称之为一般鉴别试验。

    32. 如: 丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物,但具体是何种巴比妥类药物不可确定。 钠盐鉴别试验

    33. (二)专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应 如:维生素B1,中国药典(2005年版)将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。

    34. (三)药典常用的鉴别方法 1、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。 优点:操作简便、快速、实验成本低,应用广 缺点:专属性差

    35. 生成气体法: 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热,可分解产生二乙胺,用红色石蕊试纸试之,可由红色变为蓝色。 呈色反应: 三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应

    36. 2、理化常数测定法 3、仪器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性药物 谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法

    37. (1) UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别,常用方法有五种:P 27 (1)—(5) (2) IR法 ChP采用标准图谱对照法 USP采用对照品法 JP两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法 IR法只能用于原料药的鉴别 (3)色谱法

    38. 四、检查 有效性 以临床疗效评价 均一性 溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等 纯度要求 杂质检查 安全性 异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、 无菌等

    39. (一)杂质检查的内容 1、一般杂质 2、特殊杂质(有关物质检查) 应首选色谱法,如:TLC、HPLC、GC、电泳法等

    40. (二)杂质检查方法的基本要求 • 方法的基本原理 • 专属性 • 灵敏度

    41. (三)确定杂质检查及其限度的基本原则: 1、针对性:要检查影响药物质量的 杂质如:甲苯咪唑(A,B,C晶型) 2、合理性 如:重金属、砷盐 3、从安全有效的角度来确定杂质限度

    42. 五、含量测定 (一)常用的测定方法及其特点 1、重量分析法 原料 2、容量分析法 原料 3、光谱法 制剂 UV法 荧光法 AAS法 4、色谱法 原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法:微生物检定法、酶分析法

    43. (二)选择方法的基本原则 1、化学原料药首选容量分析法 2、制剂首选色谱法 3、酶类药物首选酶法 4、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。

    44. (三)含量测定中分析方法的验证 1、容量分析法验证的考察 (1)精密度:精制原料5份,RSD≤0.2% (2) 准确度:精制原料一般要求回收率在99.7~100.3% (n=5) 2、UV法验证的考察 (1)精制品:配成适当浓度RSD≤1% (n=5)。 (2)制剂:回收率在98%~102% ;高、中、低3种不同浓度(80%~120%)。

    45. (3)线性关系:要求精制品的一系列浓度的A =0.3~0.7(n=5) r =0.9999(n=5) 方程的截距应近于零. 3、HPLC法验证的考察 (1)精密度:要求RSD<2%。 (2)准确度:回收率98%~102%。 (3)线性范围:n=5~7,r>0.999

    46. (4)专属性:考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。(4)专属性:考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。 (5)灵敏度:即检测限,S/N=3时的检测限或最小检出量。

    47. (四)含量限度的制定 1、根据不同的剂型 如:VB1、双氯芬酸钠(双氯灭痛) 原料药 ≥ 99.0% 片 剂90.0 %~ 110.0% 注射液93.0 %~ 107.0% 对乙酰氨基酚注射液 95.0%~105.5% 丹皮酚磺酸钠注射液 90.0%~110.0%

    48. 2、根据生产的实际水平 如:盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定,故含量标准订为不少于99.0%,注射液应为标示量的95.0%~105.0%。 基因工程药物生白能(粉针)为占标示量的85% ~ 110%。

    49. 3、根据主药含量的多少 主药含量大,分布均匀,要求严些 主药含量少,难以分布均匀,要求宽些 4、根据所选方法 容量分析法 99.0%~101.0% UV法 97.0%~103.0% HPLC 96.0%~104.0% 氧瓶燃烧法 93.0%~107.0%

    50. 六、贮藏 药物稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期。