第五节　受体学说及其临床意义一、受体的定义及特征

第五节　受体学说及其临床意义一、受体的定义及特征第五节　受体学说及其临床意义一、受体的定义及特征

大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 • 的某些特定分子结合，才能发挥效应， • 这些特定分子被称为受体(receptor)，它 • 是构成细胞的物质成份，有的位于细胞 • 膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是 • 某些蛋白质性质的大分子，具有严格的 • 立体专一性，能识别和结合特异分子 • （配体）的位点，此位点即受体分子或 • 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定， • 已经使人们确认了受体的存在/

受体的概念起源于20世纪初。Langley分 • 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 • 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 • 的作用中发现，这些药物不是通过作用 • 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 • 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 • 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 • 为药物必须先与之结合才能产生作用。

1910年又发现，肾上腺素对去交感神 • 经的动物仍有作用，进一步证实了“接 • 受物质”的存在。受体这一名称是1909 • 年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这 • 个名词来表示生物原生质分子上的某 • 些化学基团，并提出药物只有与“受体” • 结合才能发生作用。

同时还指出，受体具有识别特异性 • 药物（或配体，ligand）的能力，药 • 物-受体复合物可以引起生物效应等 • 观点。与受体相比，生物活性物质 • 的分子量往往很小，故通称为配体。 • 配体包括神经递质、激素、自身调 • 节物质或药物等。

1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例， • 计算了药物发生作用时药量所含的分 • 子数及其面积，并与心肌总表面积进 • 行比较，表明药物分子只能覆盖心肌 • 面积的0.016%，从定量计算领域为受 • 体学说提供了支持。

1935年Dale根据植物神经末梢释放递 • 质的不同，将传出神经分为两类，即 • 肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体 • 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 • 1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾 • 上腺素受体亚型的概念；

同年，Pawell及Slater合成了第一个 • β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素 • 受体的存在，支持了Ahlquist的假说。

由于科学技术的发展使得对受体的分离 • 和鉴定成为可能，这样可以直接认识受 • 体，例如通过超速离心等技术分离细胞 • 及其亚细胞结构；以放射性同位素标记 • 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 • 定或定位，再以化学方法确定其立体分 • 子结构等。

受体主要分为以下几种类型，即神 • 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 • 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 • 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 • 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 • 类等），自身调节物质受体（如前 • 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 • 神经系统中的某些受体（如吗啡、 • 苯二氮卓、GABA受体等）。

受体的性质如下： • ①灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 • 显著的效应。 • ②选择性：不同化学异构体的反应可以完 • 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 • ③专一性：同一类型的激动剂与同一类型 • 的受体结合时产生的效应类似。例如普 • 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 • 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 • 抗心律失常的作用。

二、受体学说 • 药物分子与受体结合的一般表达式如下：

其中D代表药物，R为受体，DR为药 • 物受体复合物，E为效应，K为反应速 • 率常数。药物和受体的结合反应由它 • 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 • 上式可见，药物与受体的相互作用首 • 先是药物与受体结合，结合后产生的 • 复合物仍可解离。

配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有以下学说：配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有以下学说：

占领学说(occupation theory) • 占领学说分别由Clark和Gaddum于 • 1926年和1937年提出，该学说认为： • 受体只有与药物结合才能被激活并产 • 生效应，而效应的强度与占领受体的 • 数量成正比，全部受体被占领时出现 • 最大效应。

当50%受体被占领时，所产生的效 • 应就是最大效应的一半。但实际上， • 作用于同一受体的药物其最大效应 • 并不都相等。

1954年Ariens修正了占领学说，他把 • 决定药物与受体结合时产生效应的大 • 小称为内在活性(intrinsic activity,α)。 • 药物与受体结合不仅需要有亲和力， • 而且还需要有内在活性才能激动受体 • 而产生效应。

只有亲和力而没有内在活性的药物， • 虽可与受体结合，但不能激动受体故 • 不产生效应。亲和力以药物-受体复合 • 物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来 • 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 • 50%受体被占领)的药物剂量。

1956年Stephenson认为，药物只占领 • 小部分受体即可产生最大效应，未经 • 占领的受体称为储备受体(spare • receptor)。因此，当非可逆性结合或 • 其它原因而丧失一部分受体时，并不 • 会立即影响最大效应。

进一步研究发现，内在活性不同的同 • 类药物产生同等强度效应时，所占领 • 受体的数目并不相等。激动剂占领的 • 受体必须达到一定阈值后才开始出现 • 效应。

当达到阈值后被占领的受体数目增 • 多时，激动效应随之增强。阈值以 • 下被占领的受体称为沉默受体 • （silent receptor）。根据上述学说， • 可将与受体相互作用的药物分为激 • 动剂和拮抗剂。

⒈ 激动剂(agonist)：为既有亲和力又 • 有内在活性的药物，它们能与受体 • 结合并激动受体而产生效应。根据 • 亲和力和内在活性的不同，激动剂 • 又分为完全激动剂(有较强的亲和 • 力和较强的内在活性，α=1)和部 • 分激动剂(partial agonist，有较强 • 的亲和力，但内在活性不强，α<1)。

完全激动剂（如吗啡）可产生较强的 • 效应，而部分激动剂（如喷他佐辛） • 只引起较弱的效应，有时还可以对抗 • 激动剂的部分效应，即表现部分阻断 • 活性；

有少数受体还存在另一种类型的配 • 体，这类配体与受体结合后可引起 • 受体的构型向非激活状态方向转变， • 因而引起与原来激动剂相反的生理 • 效应。这类配体称做反向激动剂 • （inverse agonist）。（有图）

⒉ 拮抗剂(antagonist)：为只有较强 • 的亲和力，无内在活性(α=0)的 • 药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。 • 若以拮抗作用为主，同时还兼具 • 内在活性并表现一定的激动受体 • 的效应，则为部分拮抗剂如氧烯 • 洛尔。（有图）

拮抗剂与受体结合并不激活受体。根 • 据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其 • 分为两类：即竞争性拮抗剂 • (competitive antagonists)和非竞争性 • 拮抗剂(noncompetitive antagonists)。

竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 • 体，且结合是可逆的，增加激动剂的 • 剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终 • 仍能使量效曲线的最大作用强度达到 • 原来的高度。

当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激 • 动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效 • 应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮 • 抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用， • 阿托品可使此曲线平行右移，但不影响 • 药物的最大效能。

pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力 • 的大小，pA2值表示竞争性拮抗剂对相应 • 激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如 • ２倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等 • 于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮 • 抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。

非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合 • 是不可逆的情况，它能引起受体构型的 • 改变，从而干扰激动剂与受体的正常结 • 合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰， • 因此，增大激动剂的剂量也不能使量效 • 曲线的最大作用强度达到原来的水平。 • 随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量 • 效曲线表现为下移。

㈡速率学说(rate theory) • 1961年由Paton提出，速率学说认为，药 • 物作用最重要的因素是药物分子与受体 • 结合的速率。药物作用的效应与其占有 • 受体的速率成正比，而与其占有的多少 • 无关，效应的产生是一个新药分子和受 • 点相碰时产生一定量的刺激，并传递到 • 效应器的结果。

㈢二态模型学说(two model theory) • 此学说认为受体的构象分活化状态(R*) • 和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可 • 相互转变。在不加药物时，受体系统处] • 于无自发激活的状态。加入药物时则药 • 物均可与R*和R两态受体结合，其选择 • 性决定于亲和力。

激动剂与R*态的受体亲和力大，结合 • 后可产生效应；而拮抗剂与R态的受 • 体亲和力大，结合后不产生效应。当 • 激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞 • 争受体，效应取决R*-激动剂复合物 • 与R-拮抗剂复合物的比例。

如后者较多时，则激动剂的作用被 • 减弱或阻断。部分激动剂对R*与R • 有不同程度的亲和力，因此它既可 • 引起较弱的效应，也可阻断激动剂 • 的部分效应。

三、受体的类型 • 根据受体的结构、信号传导过程、位 • 置及其细胞反应等可将其分为离子通 • 道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶 • 活性受体和细胞内受体。前三者为膜 • 受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们 • 可划分为三个区域：

①膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲 • 水性氨基酸组成，而且有时形成S-S • 键，以联系同一受体的不同部分或 • 其它受体。

②跨膜部位，多由疏水性氨基酸组 • 成，形成螺旋结构。③细胞内部 • 分，受体肽链C-末端位于细胞内。

㈠离子通道受体 • 离子通道受体又称为直接配体门控通道 • 受体，存在于快速反应细胞的膜上。这 • 类受体由若干亚单位组成，这些亚单位 • 围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放 • 时可通过离子，故称为离子通道。

药物与受体结合后受体被激动，影响 • 并改变了离子的跨膜转运，导致膜电 • 位或胞内离子浓度的变化而引起生理 • 效应，其典型例子是肌肉神经接头的 • N-乙酰胆碱受体，当其被激动后可使 • 钠内流增多。

γ-氨基丁酸(GABA)受体，甘氨酸受 • 体、谷氨酸受体也都属于这一类型。 • 苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过 • 作用于中枢的GABA受体-Cl--通道而 • 发挥作用的。（有图）

根据通道对离子的选择性，可以将 • 离子通道分为两类，即阳离子通道 • 和阴离子通道。这与各亚单位靠近 • 通道出、入口的氨基酸组成有密切 • 的关系。阳离子通道如乙酰胆碱- • Na+通道，该处氨基酸多带负电荷， • 而阴离子通道如GABA受体-Cl--通 • 道则多带正电荷。

㈡ G-蛋白偶联受体 • G-蛋白偶联类受体最多，而且与药理学 • 的关系最密切。这些受体与其效应器都 • 经G-蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、 • 5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、 • 前列腺素及一些多肽激素等受体。它们 • 在结构上有很大相似性。

G-蛋白偶联受体是由一条肽链组成， • 其N-末端在细胞外，C-末端在细胞 • 内；而且肽链形成7个跨膜螺旋结构。 • 胞内部分有G-蛋白结合区。G-蛋白 • 由3个不同的亚单位α、β、γ组成 • （有图）。

㈢具有酪氨酸激酶活性的受体 • 这一类膜受体由三个部分组成，细 • 胞外有一段是与配体结合区，与之 • 相联的是一段跨膜结构，其氨基酸 • 在双层脂质中呈螺旋状态。

位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位， • 当激动剂与细胞膜外的部位结合后，其细 • 胞内的激酶被激活，能直接使其本身酪氨 • 酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，继 • 之对细胞内其它底物作用，促进酪氨酸磷 • 酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及 • RNA合成，加速蛋白合成，进而产生细胞 • 生长、分化等效应。

这些受体的配体有胰岛素、胰岛素 • 样生长因子、上皮生长因子、血小 • 板生长因子、心房肽、转化生长因 • 子-β以及某些淋巴因子等。

㈣细胞内受体 • 类固醇激素受体存在于细胞浆内， • 与相应类固醇激素结合分出一个磷 • 酸化蛋白，暴露于DNA结合区，进 • 入细胞核后能识别特异DNA碱基区 • 并与之结合，促进其转录及以后某 • 种活性蛋白的合成。

甲状腺素受体及视黄醛衍生物 • (retinoid)受体也存在于细胞核 • 内，功能大致相同，细胞内受 • 体触发的细胞效应很慢，需若 • 干小时。

四、受体的调节 • 细胞膜上的受体数目或反应性是可以发 • 生变化的，它受周围的生物活性物质如 • 神经递质、激素或药物的调节。一般来 • 说，受体数目的变化与其周围生物活性 • 物质的浓度或作用之间呈负相关。这种 • 调节可以表现在同类受体，也可表现在 • 异类受体。

㈠向下调节(down regulation) • 受体不仅能调节生理和生化功能，也受 • 体内环境等因素的调控。受体周围的生 • 物活性物质浓度高或长期受激动剂作用 • 时可使受体数量减少，称为向下调节， • 表现为该受体对激动剂的敏感性降低， • 出现脱敏或耐受现象。如反复应用β-受 • 体激动剂用于治疗哮喘。这种负反馈机 • 制在调节受体作用和机体自我保护中具 • 有重要意义。

第五节 受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征