przegl d ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego
Download
Skip this Video
Download Presentation
Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 68

Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego - PowerPoint PPT Presentation


  • 474 Views
  • Uploaded on

Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego. Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego' - natara


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
przegl d ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego
Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego

Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

slide3
Dom dr Henry Bence Jones‘a mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411–422. Churchill Livingstone, New York. ]

DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore.

slide4
1873 r.Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych.

1889 r.Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”.

1890 r.Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

slide5
.

1900 r.Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.

1903 r.Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim.

1909 r.Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

slide6
Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku.

Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia

polska pi miennictwo o bia aczce plazmocytowej
Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej
  • Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein

„Myeloma i leukaemia plasmocellularis”

Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek.1906. 3, 181-192

Wien. Klin. Wschr, 1906, 19,336-342

  • Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz

„Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej”

Przeg.Lek, 1954, 10, 258-261

  • Zygmunt Hanicki

„Przypadek białaczki plazmokomórkowej”

Przeg. Lek. 1954, 10, 351-353.

  • Maria Kraj i zespół

„Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp.”

Nowotwory, 1982, 32, 175-181

  • Ryszard Pogłód i zespół

„Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases”

Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20

slide11
1956 r.Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ).

1958 r. Odkrycie sarkolizynyw dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.

slide12
Szpiczak mnogi

MM

Klinika Neurologii

Klinika Okulistyki

slide13
Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych

Nowotwory z kom. B (85–90%)

  • Kom. prekursorowa:
    • B-LBL/ALL
  • Postacie obwodowe:
    • B-CLL/PLL
    • Chłoniak limfoplazmacytoidalny
    • Chłoniak kom płaszcza
    • Chłoniak folikularny
    • Chłoniak strefy brzeżnej
    • Białaczka włochatokomórkowa
    • Szpiczak mnogi
    • Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy
    • Chłoniak Burkitta
  • Chłoniak Hodgkina:
    • Klasyczny chłoniak Hodgkina
    • Nodular paragranuloma

Nowotwory z kom. T (10–15%)

  • Kom. prekursorowa:
    • T-LBL/ALL
  • Postacie obwodowe:
    • T-PLL
    • Białaczka z duzych granulocytów
    • Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary
    • Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T
    • Chłoniak angioimmunoblastyczny
    • Chłoniak angiocentryczny
    • Postać jelitowa chłoniaka typu T
    • Postać podskórna - panniculitis-like
    • Chłoniak typu T Gamma-delta
    • Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych
    • Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy
slide14
Typowe objawy szpiczaka

Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około 12 - 15% nowotworów hematologicznych

slide15
Typowe zmiany

osteolityczne w MM

slide16
Nowe kliniczne kryteria w MM*

* British J. Haemat. 2003; 121: 749-757

slide17
Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim

Ogólne:

Wiek> 65 rż

  • III stadium kliniczne
  • Zły stan ogólny przed leczeniem
  • Niewydolność nerek
  • Klasa IgA łańcucha ciężkiego
  • Łańcuch lekki lambda

Biochemiczne:

  • beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl
  • zwiększona aktywność LDH w surowicy
  • podwyższone stężenie IL-6 w surowicy
  • podwyższone stężenie CRP w surowicy
  • podwyższone stężenie rozpuszczalnej

formy CD56 w surowicy (sCD56)

  • podwyższone stężenie rozpuszczalnej

formy syndecanu-1 w surowicy

Genetyczne:

  • delecja 13q
  • delecja 17p
  • hipodiploidia DNA
  • zwiększona ekspresja onkogenu H-ras
  • mutacja onkogenu N/K-ras

Immunologiczne:

  • mała ekspresja CD49e(VLA-5),

CD11a(LFA-1)

na powierzchni plazmocytów

  • duża ekspresja CD40 i CD28 na

powierzchni plazmocytów

  • ekspresja CD20 na powierzchni

plazmocytów (?)

Histologiczne:

  • Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu
  • Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku
kryteria diagnostyczne
Kryteria duże

Kryteria małe

Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej

Plazmocyty w szpiku >20%

Białko monoklonalne:

IgG w surowicy >3500 mg/dl

IgA w surowicy >2000 mg/dl

Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h

Plazmocyty w szpiku 10-30%

Białko w surowicy w mniejszym stężeniu

Ogniska osteolityczne w kościach

IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl

Kryteria diagnostyczne

Rozpoznanie - 1 kryterium duże + 1 kryterium małe

- 3 kryteria małe, w tym 1+2

kom rka szpiczaka
Plazmoblast

Środek pęcherzyka węzła chłonnego

Organiczny prekursor limfoidalny

IgM

IgD

IgM

μ

Stymulacja antygenowa

Niedojrzała

komórka B

Komórkapre-B

Komórka pro-B

Komórka nieuwrażliwiona B

Komórka szpiczaka

Długożyjąca komórka plazmatyczna

(komórka pamięci B)

Krótkożyjąca komórka plazmatyczna

(niskie powinowactwo do IgM)

slide20
Adhesion Molecules and Growth

Factors in Multiple Myeloma

Osteoclast

TNF

VEGF

IL-6

Plasma

cells

ICAM-1

VCAM-1

Bone marrow blood vessels

VEGF

bFGF

disease phases
Disease Phases

Asymptomatic Symptomatic

M Protein g/dL

Refractory relapse

Active Myeloma

Relapse

MGUS or Smouldering Myeloma

Plateau remission

Therapy IIII IIII IIII

slide24
SCT

HDC

VAD

sterydy

sterydy

sterydy

sterydy

RAD

RAD

RAD

RAD

MP

MP

MP

MP

Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim

Wyleczenie?

Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia

Nowe leki:HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) orazinne

VELCADE = Bortezomib

Revlimid = Lenalidomide

BISPH = Bisfosfoniany

THAL = Thalidomide

SCT = Stem cell transplantation

HDC = High-dose chemo

VAD = Vincristine, doxorubicin,

dexamethasone

RAD =Radioterapia

MP= Melphalan + prednisone

Nowe leki

VELCADE

VELCADE

Revlimid

Revlimid

THAL

THAL

THAL

THAL

THAL

Paliacja

BISPH

BISPH

BISPH

BISPH

BISPH

Mini-allo

Mini-allo

Mini-allo

allo

SCT

SCT

SCT

HDC

HDC

HDC

VAD

VAD

VAD

sterydy

RAD

MP

2010?

2000

1950–60

1970–80

1990

terapia szpiczaka mnogiego
Terapia szpiczaka mnogiego
  • MP 1962 r.
  • VAD 1984 r.
  • VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych
  • auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią
opcje terapeutyczne
OPCJE TERAPEUTYCZNE
  • Chemioterapia + sterydy
  • Wysokie dawki dexametazonu
  • VAD, peg. liposomal doxorubicin
  • Thalidomide, lenalidomide
  • Bortezomib
  • ASCT
  • AlloSCT
terapia szpiczaka mnogiego27
Terapia szpiczaka mnogiego
  • Thalidomide(thalidomide)
  • Velcade(bortezomib)
  • Revlimid(lenalidomide)

ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI ≥ 85%

Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???

slide29
mSMART :Klasyfikacjaaktywnego MM

Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)**

  • FISH
    • Del 17p-
    • t(4;14)
    • t(14;16)
  • del 13
  • Hypodiploidia
  • PCLI >3%
  • Wszystkie inne, włączając:
    • Hyperdiploidia
    • t(11;14)
    • t(6;14)

**Niskie ryzyko gdyb-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek)lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko.

www.msmart.org

slide30
Gdy jest możliowość przeszczepu

*Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib.

Lenalidomide- Niskie dawki Dex 4 cykle*

Kolekcja komórek macierzystych

Wysokie ryzyko

Standardowe ryzyko

Cykle zawierające bortezomib (np., MPV,

VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi**

Transplantacja*** (Drugi przeszczep,

jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym)

Jeśli brak CR, rozważyć

Thal-Pred celem max. odpowiedzi

Obserwacja

***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi

**Potencjelnie jest możliwość wykonania

allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych

Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.

slide32
8. 12. 2004 Nobel prize - biochemistry

… for ubiquitin mediated protein degradation.

Aaron Ciechanover a Avram Hershko

Technion, Israel Institute of Technology, Haifa,

Irwin Rose

University ofCalifornia, Irvine,

slide33
NAGRODA NOBLA

w dziedzinie chemii

2004 rok

USA: Irwin Rose

Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko

  • badania i odkrycie inhibitorów proteasomu
  • poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach
  • zrozumienie mechanizmu działania proteasomu
  • wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego

inhibitora proteasomu

summary mechanism of action of bortezomib velcade
Summary: Mechanism of Action of Bortezomib (VELCADE)

The 26S proteasome is alarge protein complex that

degrades tagged proteins

1

Bortezomibis a reversible

inhibitor of the chymotrypsin-like

activity of the 26S proteasome

2

Inhibition of the 26S

proteasome prevents

proteolysis of tagged

proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell

3

Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types

4

Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003.

Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.

slide35
Czynnik transkrypcyjny NF-B (Nuclear Factor B)
  • W warunkach prawidłowychNF-Bzlokalizowany jest w cytoplazmie
  • i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora IB
  • Podczas stresu komórkowego
  • 1.Fosforylacja białkaIB
  • Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora
  • 2. Degradacja IB w proteasomie
  • 3. Uwolniony NF-B
  • wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów
  •  inicjacja transkrypcji genów kodujących:
      • enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy
      • molekuły adhezyjne
      • cytokiny prozapalne (w tym Il-6)
      • białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2

przeżycie

komórki

slide36
Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade (PS-341, Bortezomib)

p53

 proliferacji

 adhezji

 apoptozy

 chemiooporności

IB

Bcl2

NF-B

proteasom

 proliferacji

 adhezji

 chemiooporności

 apoptozy

p53

Velcade

IB

Bcl2

NF-B

proteasom

velcade u chorych z mm i linia
Velcade u chorych z MMI linia

Mayo Clin. Proc

marzec 2007

badanie vista mp v vmp w i linii u chorych z mm41
4

MP

30

VMP

CR + PR

35

MP

71

VMP

%

Badanie VISTAMP v VMP w I linii u chorych z MM

odpowiedź w %

ASH, grudzień 2007

slide43
O

O

O

O

H

H

N

N

N

O

N

O

N

H

O

2

Lenalidomide:nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku

Thalidomide

Lenalidomide

Anti-angiogenic

Sedative

Teratogenic

Monocyte inhibitory

T cell stimulatory

Tumor anti-proliferative

Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181-6. Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:1612-22. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212-4.

slide45
Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim

Lenalidomide

Lenalidomide

Apoptoza

Zatrzymanie wzrostu

Blokowanie

Lenalidomide

Stymulacja

Lenalidomide

Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym

Naczynia szpiku kostnego

Komórki zrębu szpiku kostnego

VEGF

IL-6

VEGF

Komórki MM

IL-2

IFN-

Limfocyty T

Komórki NK

Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

slide46
Porównanie Lenalidomidu iThalidomidu

List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5.Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:107-14.

slide48
Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney
slide49
Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney
thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim

Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim

slide51
Podsumowanie dotychczasowych osiągnięć związanych z wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM
  • 2000-2002: badania przedkliniczne na zwierzętach i pierwsza faza badań klinicznych u ludzi
  • 2005: druga faza badań klinicznych
  • 2006: trzecia faza badań klinicznych- MM-009 i MM-010 (łącznie 692 chorych)
  • 2006 – rejestracja leku w USA
  • 2007 – rejestracja leku w Europie
slide53
OPCJE LECZENIAW SZPICZAKU MNOGIM (1)

CHEMIOTERAPIA

MP (M1)- MELFALAN/PREDNIZON

CP- CYKLOFOSFAMID/PREDNIZON

(SCHEMAT LECZENIA POCZĄTKOWEGO DLA CHORYCH > 70 roku życia i tych, u których nie planujemy ASCT)

VAD- VINCRYSTYNA/ADRIAMYCYNA/DEXAMETAZON

VMBCP (M2) Vincrystyna+Melfalan+Karmustyna+Cyklofosfamid

+Prednisone (lepsza odpowiedź i czas przeżycia niż MP)

NOWE REKOMENDACJE

+ TALIDOMID lub Lenalidomide

TD lub CTD - CYKLOFOSFAMID/ TALIDOMID/ DEXAMETAZON)

slide54
OPCJE LECZENIAW SZPICZAKU MNOGIM (2)

Wysoko-dozowana chemioterapia

z przeszczepieniem komórek macierzystych

Wstępne leczenia VAD lub TD lub CTD

Mobilizacja komórek macierzystych: Cyklofosfamid + G-CSF

Kolekcja komórek macierzystych

MEL200 – MELFALAN 200mg/m2

Przeszczepienie AUTOLOGICZNYCH komórek macierzystych

opcja:

1. Powtórne przeszczepienie za 3-6 miesiecy (tandem)

2. rozważenie przeszczepienia ALLOGENICZNEGO

slide55
OPCJE LECZENIAW SZPICZAKU MNOGIM (3)

W przypadku guza zlokalizowanego (plazmocytoma)

Radioterapia

Leczenie podtrzymujące

Interferon alfa, talidomid, lenalidomid?

Leczenia wspomagające

EPO, bisfosfoniany, antybiotyki, dieta, interwencyjna dializa, plazmafereza lub chirurgia, p/bólowe, czynniki wzrostu, rehabilitacja, aparat ortodontyczny/gorset

slide56
OPCJE LECZENIAW SZPICZAKU MNOGIM (4)

Leczenie postaci opornych i nawrotowych:

Schemat VMDT (Bortezomib/Melfalan/Dexametazon/Talidomid)

Talidomid + Dexametazon

Bortezomid + Talidomid

Schemat DT-CE (Dexametazon/Talidomid/Cyklofosfamid/Etopozyd)

Schemat DT-PACE (jak DT-CE + Cisplatyna i Doxorubicyna)

Navelbina + Dexametazon

Schemat EDAP (Etopozyd/Cisplatyna/Deksametazon/Ara-c + GM-CSF)

ATO (Trójtlenek arsenu/Wit.C)

MAC (Melfalan/Trójtlenek arsenu/Wit.C)

leczenie wspomagaj ce
Leczenie wspomagające

Erytropoetyna (np. Aranesp, Neorecormon)

Bisfosfoniany (np. Zometa, Aredia, Pamifos)

Antybiotyki - klarytromycyna

Leczenie bólu (plastry Durogesic)

Czynniki wzrostu (G-CSF lub GM-CSF)

Aparat ortodontyczny/gorset

Ćwiczenia fizyczne

ad