Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou

1. Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques Alain Bousquet-Mélou Mars 2012

2. Les objectifs de la quantification • Quantification des effets des médicaments • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet • Quantification des processus ADME • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

3. Many Sensitive Individuals Maximal Effect Majority of Individuals Average Effect Resistant Individuals Minimal Effect Number of Individuals Few Response to SAME dose Mild Extreme Population Dose-Response

4. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

5. Le modèle à effet fixé • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini • Notion de concentration seuil • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet • Exemple : effets indésirables de la digoxine

6. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

7. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

8. Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet • Modèle Emax • Des simplifications du modèle Emax : • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire • Une extension du modèle Emax: • Modèle Emax-sigmoïde

9. La relation concentration-effet

10. Effet /réponse concentration

11. Effet /réponse concentration

12. EFFICACITE Emax Emax . C E = EC50 + C Emax / 2 EC50 PUISSANCE Effet /réponse concentration

13. Emax . C E = EC50 + C Le modèle Emax • Justifications théoriques • Interaction ligand-récepteur • Justifications empiriques • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique • Relation décrite par deux paramètres • Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE • EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

14. Le modèle Emax • Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] Effet • relations KD / EC50 amplification Effet 100 % Liaison récepteur EC50 KD

15. Le modèle Emax • Représentations graphiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

16. Le modèle Emax • Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

17. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,B EC50,A Log (concentrations)

18. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

19. Imax . C E = E0 - IC50 + C C E = E0.(1 - ) IC50 + C Le modèle Emax-inhibition • Inhibition d’un effet : • Emax-inhibition • Emax fractionnel • Exemples in vivo : concentrations plasmatiques • propranolol et diminution de la fréquence cardiaque

20. Simplifications du modèles Emax • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

21. Modèle linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 conc CE50

22. Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 Log conc CE50

23. Extension du modèle Emax • Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

24. Emax . C n E = EC50n + C n E80 E20 Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE50, mais profil différentSensibilité de la relation concentration-effet Effet Log[conc.]

25. Emax . C n E = EC50n + C n Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » • Influence de n sur la relation conc. - effet • n = 1: hyperbole • n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après • n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

26. Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » • Base théorique : la théorie des récepteurs • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol • n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS • n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

27. DE50 DE99 DT50 DT1 Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : vs

28. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Sensibilité de la relation concentration-effet Le modèle à effet fixé 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

29. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

30. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

31. Conc.plasma effet temps Effet temps Conc. biophase La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné

32. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Modélisation PK-PD • a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

33. Emax . Cp(t) E(t) = EC50,plasma + Cp(t) Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Absence de décalage entre Cp et effet temps

34. Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

35. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Présence d’un décalage entre Cp et effet • On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique • Origine du décalage • Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires • Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie

36. Les modèles d’effet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet • Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

37. dR = Kin - Kout*R dt - + + Les modèles d’effet indirects Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse - Diminution de la réponse

38. - DFG Kreab Le furosémide Diurétique Diurèse IC50 Augmentation de la réponse

39. - Kin Kout Jonction neuro-musculaire acétylcholine La pyridostigmine Anticholinestérasique IC50 Augmentation de la réponse

40. - Activité Complexe prothrombine Ksyn Kdeg La warfarine Anticoagulant IC50 Diminution de la réponse

41. + Kin Kout Relâchement muscles lisses AMPc La terbutaline Agoniste beta2-AD EC50 Augmentation de la réponse

42. Exploitation : AINS et effet antipyrétique Emax * Cn CE50n + Cn dR dt Calcul de doses = Kin - Kout ( 1+ ) R Meloxicam CE50 1134 ng/mL DE50 0.17 mg/kg

43. Exploitation : AINS et effet antipyrétique Simulations de schémas posologiques 5 mg/kg/24h 2.5 mg/kg/12h

44. Pharmacodynamie Etudes PK/PD Relationpharmacocinétique /pharmacodynamie t= intervalle d’administration • Calculs de doses, simulations de schémas posologiques • Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

45. CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

46. 80% 20% Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs Log[conc.]

47. Effet Conc. Log[conc.] Temps Objectif :une gammede concentrations cibles Fenêtre Thérapeutique