第十四章 治疗心血管疾病的药物

1. 第十四章 治疗心血管疾病的药物

2. 第一节 抗高血压药 一、概述 • 抗高血压药(antihypertensive agents)又称降压药，主要治疗原发性高血压和继发性高血压。高血压病是世界各国最常见的心血管疾病。动脉血压的升高可引起血管的病理性改变和左心室肥厚，导致严重的心、脑、肾并发症，是脑卒中，心力衰竭和冠心病的主要危险因素。1999 WHO/ISH高血压治疗指南中将18岁以上成人的血压按不同水平分类如表14―1.

3. 表14-１血压水平的定义和分类（WHO/ISH）

4. 高血压作为一个综合征可分为原发性高血压及继发性高血压。根据血压水平和心、脑、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度和一、二、三期高血压。原发性高血压约占95%，尚未发现其确切的发病原因，但其药物治疗在近几十年中进展显著。合理应用抗高血压药并配合非药物疗法，如限制钠摄入、减轻体重、控制饮酒、适当的体育活动，确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发证。高血压作为一个综合征可分为原发性高血压及继发性高血压。根据血压水平和心、脑、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度和一、二、三期高血压。原发性高血压约占95%，尚未发现其确切的发病原因，但其药物治疗在近几十年中进展显著。合理应用抗高血压药并配合非药物疗法，如限制钠摄入、减轻体重、控制饮酒、适当的体育活动，确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发证。

5. 二、高血压病的致病因素与发病机理 • 高血压病的致病因素与人群的遗传因素、膳食因素和肥胖有密切关系。父母均为正常血压者其子女患高血压的概率明显低于父母均有高血压者的概率。据流行病学调查，有不少地区是高钠、低钙、低钾、低动物蛋白膳食结构，这些地区人群高血压的患病率比较高。其它如高脂摄入，大量饮酒，吸烟等因素均和高血压的发病有一定关系。我国近年由于营养改善，因此多组人群中体重指数（BMI）上升，流行病学调查表明BMI与血压相关。

6. 高血压病的发病机理未完全阐明，目前认为是在多种因素的影响下，致使血压的调节功能失调而产生。机体内有许多系统都参与血压的调节，其中重要的有中枢和交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮松弛因子-收缩因子系统、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统，上述致病因素都可能影响这些系统对血压的调控作用而使血压升高。高血压病的发病机理未完全阐明，目前认为是在多种因素的影响下，致使血压的调节功能失调而产生。机体内有许多系统都参与血压的调节，其中重要的有中枢和交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管内皮松弛因子-收缩因子系统、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统，上述致病因素都可能影响这些系统对血压的调控作用而使血压升高。

7. 近年来由于遗传学和分子生物学技术的发展和应用，对原发性高血压的遗传机制及相关基因有了进一步的认识，大量的调查研究证明，遗传因素与高血压密切相关，高血压病具有明显的家族聚集倾向。最近相继有肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血压病因中可能的作用等研究报道。这些结果表明高血压病的研究已从生理、病理和生化水平进入了分子水平，也将为研究高血压的发病机制提供了理论基础和方法手段。并为高血压病的防治提供了新的观念和原则。近年来由于遗传学和分子生物学技术的发展和应用，对原发性高血压的遗传机制及相关基因有了进一步的认识，大量的调查研究证明，遗传因素与高血压密切相关，高血压病具有明显的家族聚集倾向。最近相继有肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血压病因中可能的作用等研究报道。这些结果表明高血压病的研究已从生理、病理和生化水平进入了分子水平，也将为研究高血压的发病机制提供了理论基础和方法手段。并为高血压病的防治提供了新的观念和原则。

8. 三、抗高血压药物的分类 • 血压生理调节过程涉及多个环节，主要受交感神经系统、肾素-血管紧张素和血容量的调节。抗高血压药可作用于交感神经系统，降低交感神经对血管的调节作用，扩张血管而降低血压；抑制肾素释放或减少血管紧张素Ⅱ的形成而降低血压；直接抑制血管平滑肌的收缩，舒张血管而降低血压。为了便于临床应用，根据其药理作用和作用部位，可将抗高血压药分成以下几类：

9. （一）作用中枢神经部位的抗高血压药，可乐定、甲基多巴。（一）作用中枢神经部位的抗高血压药，可乐定、甲基多巴。 • （二）作用于神经节的抗高血压药，美加明、咪噻吩。 • （三）作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗高血压药，利血平、胍乙啶。 • （四）肾上腺素受体阻断药： 1.   α受体阻断药，哌唑嗪、特拉唑嗪。 2.   β受体阻断药，普萘洛尔、美托洛尔。 3.   α和β受体阻断剂，拉贝洛尔。

10. （五）作用于血管平滑肌的抗高血压药： 1.   直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠。 2.   钙通道阻滞药，硝苯地平、粉防己碱。 3.   钾通道开放药，二氮嗪、米诺地尔。 • （六）利尿药，氢氯噻嗪、呋塞米。 • （七）影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药： 1.   血管紧张素转换酶抑制药，卡托普利、伊那普利。 2.   血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，洛沙坦。

11. 四、抗高血压药 （一）作用于中枢神经部位的抗高血压药 可乐定 clonidine (可乐宁，氯压定) 可乐宁为咪唑类衍化物。

12. 【作用与作用机制】 舒张血管，降低外周血管阻力，血压下降，同时能使心肌收缩力减弱，心率减慢，每搏输出量降低，心输出量减少。还能减少肾血管阻力，但对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响。肾素分泌常减少， 久用可引起水、钠潴留。降压作用中等偏强。它还能抑制胃肠道的分泌和运动，可用于患溃疡病的高血压患者。 此外，可乐定对中枢神经系统有镇静作用，能减少自发性活动，并可显著延长巴比妥类的催眠时间。

13. 动物实验证明，将微量的可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起血压下降，但将等量的可乐定静脉注射却并不引起血压下降，说明降压作用的部位在中枢。通过分层切除脑组织，提示可乐定作用于延髓并使支配心血管系统的外周交感神经活性降低，血压下降。最近已证明其导致血压降低的机制是激动延髓腹外侧嘴部（rostral Portion of the ventrolateral wedulla）的I1-咪唑啉受体（I1-imidazoline receptor），而使外周交感神经活性降低致血压下降，激动中枢α2受体引起镇静等副作用。

14. 【临床药动学】 口服吸收快而完全，生物利用度为75%。口服0.5小时后显效，2～4小时血药浓度达峰值，作用持续时间约6～8小时。在体内分布均匀，易透过血脑屏障。血浆蛋白结合率约30%，半衰期为7.4～13小时。约50%在肝中代谢，以代谢物及原形经肾排出。Vd：2.1±0.4L/kg，CL：每分钟3.1±1.2ml/kg。

15. 【适应证】 可用于中度及重度高血压，常于其他降压药无效时使用。静注用于高血压危象。 • 【不良反应与注意事项】 常见的有口干、嗜睡、眩晕、便秘等，停药后可自行消失。久用可引起水钠潴留，合用利尿药可避免。久用突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象如心悸、头痛、出汗、血压骤升等。为了减少停药反应，长期应用可乐定应逐渐减量停药，产生停药反应时，再用可乐定或α受体阻断药酚妥拉明能取消。

16. 【剂量与用法】 口服开始剂量每次0.075～0.15mg,每日3次,根据病情可适当逐渐增加剂量。肌内注射或静脉注射每次0.15～0.3mg，必要时6小时重复一次。 • 【相互作用】 三环类化合物如丙咪嗪及吩噻嗪类药物可在中枢通过竞争性拮抗作用，而取消可乐定的降压作用，不宜与可乐定合用。

17. 甲基多巴　methyldopa甲基多巴是多巴α位上氢原子被甲基取代而成的化合物。甲基多巴　methyldopa甲基多巴是多巴α位上氢原子被甲基取代而成的化合物。 • 【作用与作用机制】 降压作用与可乐定相似，降压时伴心率减慢，长期给药，心输出量减少，外周血管阻力下降，其中肾血管阻力降低尤为显著，但肾血流量和肾小球滤过率并不减少。作用原理未确切明了,现认为甲基多巴在脑内经代谢转为α―甲基去甲肾上腺素，后者激动中枢突触后膜α2受体，从而产生降压作用。

18. 【临床药动学】 口服吸收个体差异大（26%～74%），生物利用度为25%。口服给药后2～5小时显效，6～8小时作用达高峰，可维持24小时。血浆t1/2为2小时。 • 【适应证】 用于中度高血压病，肾功不良者更适宜。

19. 【不良反应与注意事项】 常见嗜睡、眩晕、头痛、失眠、口干、鼻塞及消化道症状。少数有过敏反应。长期大量应用，约10%～30%病人出现抗球蛋白阳性反应（Coomb，s试验），少数伴有溶血性贫血。此外少数患者可有血小板及粒细胞减少，肝功损害、甚至坏死，应立即停药。

20. 【剂量与用法】 口服每次0.25g，每日3次。据病情每2日增或减1～2片，达到疗效后，用维持量。 • 【相互作用】　　甲基多巴可増强氟哌啶醇的抗精神失常作用。尚可拮抗左旋多巴的治疗作用。与三环类抗抑郁药合用其降压作用消失。与氟烷同用时应注意两者都有肝损害。

21. （二）作用于神经节的抗高血压药（略） • （三）作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗高血压药 • 利血平serpine • 利血平是从印度萝芙木提取的一种生物碱。该药降压作用弱，不良反应较多，近年来很少单用，一般与利尿药等组成复方，用于轻、中度高血压患者。

22. 胍乙啶　guanethidine 胍乙啶为人工合成的胍类降压药。 • 【作用与作用机制】 能够扩张阻力血管和容量血管，降低外周血管阻力，静脉回心血量和心输出量均减少，导致血压下降。其降压作用强而持久。降压同时伴有心率减慢，又由于心输出量的减少，使外周血流减少，肾、脑及腹腔内脏等部位的血流量也减少，久用可引起水钠潴留，致降压作用减弱。

23. 胍乙啶的降压机制目前认为是：其可被交感神经末梢囊泡摄取，替代递质去甲肾上腺素，并阻止正常递质的摄取与合成，使递质耗竭，血压持续下降。胍乙啶的降压机制目前认为是：其可被交感神经末梢囊泡摄取，替代递质去甲肾上腺素，并阻止正常递质的摄取与合成，使递质耗竭，血压持续下降。 • 【临床药动学】 胍乙啶口服吸收不规则，首过消除显著，个体差异大，生物利用度3%～5%，t 1/2 120～240小时。口服后显效慢，3～4天达最大降压作用，持续约1～2周。经肝代谢，以代谢物及原形经肾排出，部分经胆汁排出。

24. 【适应证】 可用于治疗中、重度高血压患者。 • 【不良反应及注意事项】 主要不良反应为较严重的体位性低血压，可致眩晕、昏厥。此外还有恶心、呕吐、腹泻、鼻塞、阳痿等不良反应。伴有严重的动脉硬化及心、脑、肾供血不足的患者禁用，以免过度降压而造成这些器官的供血不足。

25. 【剂量及用法】 开始剂量口服每次10mg，每日1～2次，以后每周递增每日10mg，血压控制后改用维持量约为每日20～60mg。 • 【相互作用】不宜与三环类抗抑郁药和氯丙嗪合用，因两者都可抑制去甲肾上腺素能神经末梢上的胺泵，抑制呱乙啶进入神经元，而不能发挥作用。也不可与单胺氧化酶抑制剂合用，否则会抑制递质降解，引起高血压危象。 • （四）肾上腺素受体阻断药

26. 哌唑嗪prazosin 哌唑嗪人工合成品，为喹唑琳类衍生物。 • 【作用与作用机制】 哌唑嗪对血管平滑肌突触后膜上的α1受体有高度选择性阻断作用，而不影响α2受体，可舒张小动脉及静脉血管，有中等偏强的降压作用。降压时心率并不加快，不影响肾功能，不提高肾素水平，能增加血中高密度脂蛋白（HDL）的浓度。

27. 【临床药动学】 口服吸收好，首过效应显著，生物利用度为60%，给药2小时内血药浓度达峰值。t1/2为2～4小时，但作用可维持8小时。血浆蛋白结合率达97%，主要在肝中代谢并由胆汁排出，原形由尿排出，少于10%。Vd：0.6±0.13L/kg，CL：每分钟3.0±0.3ml/kg。 • 【适应证】 适用于轻、中、重度高血压及肾性高血压，并发肾功不良者也可应用。

28. 【不良反应与注意事项】 主要不良反应为首次给药导致的“首剂现象”，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生，表现为严重的体位性低血压、昏厥、衰弱、心悸等。可将首剂药量改为小剂量0.5mg，睡前服，可避免发生。一般反应较轻，有口干、鼻塞、嗜睡、头痛、乏力、便秘等。 【剂量与用法】 口服每次1mg，每日3次。

29. 普萘洛尔　propranolol （心得安） • 【作用与作用机制】普萘洛尔对β1与β2肾上腺素受体均有阻断作用，可使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，由于压力感受器反射使外周阻力增高，故用药初期血压降低不明显，用普萘洛尔数天后，收缩压及舒张压可下降15%～20%，血浆肾素活性也降低。

30. 普萘洛尔降压作用机制尚未确切明了，一般认为是其β受体阻断作用所继发的，有多种作用方式:普萘洛尔降压作用机制尚未确切明了，一般认为是其β受体阻断作用所继发的，有多种作用方式: • 1.   阻断心脏β1受体，心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血压下降。 • 2.   阻断肾脏β1受体，使肾邻球器分泌肾素减少，从而降低血压。

31. 3.   阻断交感神经末梢突触前膜的β2受体，正反馈作用受到抑制，减少去甲肾上腺素的释放，外周交感神经活性降低，血压下降。 • 4.   作用中枢β受体，影响交感神经系统的控制。 • 5.   改变压力感受器的敏感性和增加前列环素的合成。

32. 【临床药动学】 口服吸收完全，但首过效应强，故生物利用度低，F仅为26%，且个体差异大。口服后1～3小时达血浆峰浓度，蛋白结合率90%～95%，t 1/2为3.5～6小时。有效血药浓度50～100ng/ml，Vd：3.9±0.6L/kg，CL：每分钟1.2ml/kg。吸收后大量分布于中枢神经系统，肝中代谢，90%以上代谢物从肾排出，也可分泌于乳汁中。 • 【适应证】 对各型高血压均有效，伴有心输出量及肾素偏高者、合并冠心病、脑血管病或心律失常的患者疗效较好。

33. 【不良反应与注意事项】 治疗初期有眩晕、乏力、失眠、恶心、肌肉痛和诱发支气管哮喘等，长期应用可导致严重的心动过缓，抑制心肌收缩力致急性心衰，久用突停引起“反跳现象”，可引起严重的心律失常、心绞痛、心肌梗死、甚至猝死。故哮喘、房室传导阻滞、阻塞性肺疾患、末梢血管疾患、心功不全或糖尿病患者等不宜应用或慎用。久用不可突停。 • 【剂量与用法】 口服每次10～20mg，每日3～4次，以后每周可增加10～20mg。

34. 美托洛尔　metoprolol 　（美多心安） • 【作用及作用机制】 美托洛尔对肾上腺素β1受体有选择性的阻断作用，而无内在拟交感活性和膜稳定作用。

35. 【临床药动学】 脂溶性高，口服吸收率可达95%，但因首过效应强，故其生物利用度仅为40%，服药后1～2小时作用达高峰，连续给药时一次用药降压作用可维持24小时。t 1/23～6小时，Vd：4.2+0.7L/kg，CL：每分钟15+3ml∕kg。主要在肝中代谢，仅10%原形药从尿中排出。 • 【适应证】 用于轻、中度高血压，也可用于心绞痛。

36. 【不良反应及注意事项】 较轻，可见消化不适、疲乏及抑郁等。 • 【剂量与用法】 口服每次100mg，每日2次。

37. 拉贝洛尔　labetalol （柳胺苄心定） • 【作用与作用机制】拉贝洛尔对β1和β2受体,突触后膜的α1受体均有阻断作用,对后者作用较弱。可使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，导致血压降低。

38. 【临床药动学】 口服易吸收，3～4小时显效，可持续24小时，静脉注射5分钟显效。1小时作用达高峰。主要在肝中代谢，t 1/2为5小时，代谢物及原形由尿及胆汁排泄。 • 【适应证】适用于轻、中度高血压。 • 【不良反应与注意事项】 头痛、无力、阳痿、恶心，大剂量偶致体位性低血压。 • 【剂量与用法】 口服每次100mg、每日2次，维持剂量200～400mg，每日2次。

39. （五）作用于血管平滑肌的抗高血压药 • 1.直接舒张血管药 肼屈嗪　hydralazine 　（肼苯哒嗪） 【作用与作用机制】主要作用于小动脉，直接舒张小动脉平滑肌，降低外周血管阻力，从而使血压降低。对静脉血管的作用很弱，降低舒张压大于降低收缩压。降压同时反射性引起交感神经兴奋而

40. 使心率加快和心输出量增加，提高血浆肾素活性，醛固酮增加，水钠潴留，影响了肼屈嗪的降压作用。同时伴有冠状动脉、脑、肺、及肾血流量增加。使心率加快和心输出量增加，提高血浆肾素活性，醛固酮增加，水钠潴留，影响了肼屈嗪的降压作用。同时伴有冠状动脉、脑、肺、及肾血流量增加。 • 肼屈嗪的作用原理尚未完全阐明，实验发现它能抑制多种加压物质的反应性，可能与干扰Ca2+内流及影响内Ca2+释放有关。此外它还能激活鸟苷酸环化酶，使细胞内的cGMP水平增高；并能与铜离子络合而影响一些酶系统的活性。

41. 【临床药动学】口服吸收好，服药后1小时可达高峰血药浓度，其降压作用高峰与其一致。可维持6小时。主要在肝中代谢，代谢物为乙酰化、羟基化和结合反应的产物。乙酰化速度有快慢之别，慢乙酰化者，代谢缓慢，药后血中浓度较高，生物利用度为50%，其降压作用明显。t1/2为2～8小时，血浆蛋白结合率85%，主要分布在肾、肝等器官，脑中很少。75%代谢物及少量原形由尿排出，粪便中仅有少量代谢物。Vd：1.6±0.3L/kg，CL：每分钟56±13ml/kg。【临床药动学】口服吸收好，服药后1小时可达高峰血药浓度，其降压作用高峰与其一致。可维持6小时。主要在肝中代谢，代谢物为乙酰化、羟基化和结合反应的产物。乙酰化速度有快慢之别，慢乙酰化者，代谢缓慢，药后血中浓度较高，生物利用度为50%，其降压作用明显。t1/2为2～8小时，血浆蛋白结合率85%，主要分布在肾、肝等器官，脑中很少。75%代谢物及少量原形由尿排出，粪便中仅有少量代谢物。Vd：1.6±0.3L/kg，CL：每分钟56±13ml/kg。

42. 【适应证】 治疗中、重度高血压，常与利尿药或β受体阻断药合用。 • 【不良反应与注意事项】 不良反应较多。常见的有心悸、头痛、恶心、呕吐、眩晕、乏力等。也可诱发心肌缺血，出现心绞痛。因此冠心病及心功不全者慎用。长期大量（每日200mg以上）可引起全身性红斑狼疮样综合征，发生率可达10%～20%。 • 【剂量与用法】 口服每次10～25mg，每日3次。

43. 硝普钠　sodium nitroprusside • 　（亚硝基铁氰化钠） • 【作用与作用机制】 硝普钠为一强效速效血管扩张药，对小动脉和静脉血管均有直接松弛作用，降低外周血管阻力，血压下降，减轻心脏的前后负荷，可改善心功能。对肾血流量与肾小球滤过率无影响，血浆肾素活性则增加。

44. 硝普钠的作用机制，与硝酸酯类相似，硝普钠可促进血管内皮细胞和红细胞释放一氧化氮（NO），一氧化氮可使血小板及血管平滑肌的鸟苷酸环化酶激活，增加细胞内cGMP水平，导致血管平滑肌舒张。硝普钠的作用机制，与硝酸酯类相似，硝普钠可促进血管内皮细胞和红细胞释放一氧化氮（NO），一氧化氮可使血小板及血管平滑肌的鸟苷酸环化酶激活，增加细胞内cGMP水平，导致血管平滑肌舒张。 • 【临床药动学】 本品口服不吸收需静脉给药。静脉注射后1～2分钟达最大效应，停药后5分钟内血压回升。t 1/2仅为数分钟，故需静脉滴注给药。在肝中代谢为硫氰酸盐，由肾脏排泄。

45. 【适应证】 用于治疗高血压危象和顽固性心衰。 • 【不良反应与注意事项】 由于血管过度扩张可引起呕吐、出汗、头痛、心悸、烦躁等不适，停药后可消失。长期或过量给药，可致血中氰化物蓄积而致中毒。硝普钠遇光易破坏，滴注时应避光，且药液不能存放，应在临用时新鲜配制。肝功不全、甲状腺功能减退、肾功不全、严重贫血等患者禁用。 • 【剂量与用法】 治疗高血压危象一般按每分钟3μg/kg静脉滴注。

46. 2.钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 硝苯地平　nifedipine （心痛定） 硝苯地平为二氢吡啶化合物。 • 【作用与作用机制】 能松弛动脉血管平滑肌，使外周阻力降低，血压下降，对高血压者有降压作用，正常血压者无降压作用，对静脉血管无明显影响。降压同时由于交感神经兴奋常伴有心率加快，

47. 心输出量增加，血浆肾素活性增高。硝苯地平对心肌有抑制作用，能降低心肌的耗氧量，对冠脉血管有较强的扩张作用。心输出量增加，血浆肾素活性增高。硝苯地平对心肌有抑制作用，能降低心肌的耗氧量，对冠脉血管有较强的扩张作用。 • 硝苯地平能阻滞钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞内，使细胞内钙减少，导致血管平滑肌松弛。另有报道，在离体血管实验中硝苯地平能拮抗多种缩血管物质对血管的收缩作用。

48. 【临床药动学】 口服吸收良好，30～60分钟显效，作用可持续3小时。舌下含服，5分钟显效，20分钟达最大作用。喷雾10分钟显效，1小时疗效显著。t 1/2为3～4小时，血浆蛋白结合率98%，在肝中代谢成无活性产物，主要从肾排泄。Vd：1.2±0.5L/kg，CL：每分钟10.3±5.2ml/kg。 • 【适应证】 用于治疗轻、中、重度高血压。与利尿药、β受体阻断药合用能增强降压效果。

49. 【不良反应与注意事项】 常见有眩晕、头痛、心悸、低血压、脸部潮红、踝部水肿，有时可致心动过速。曾有报道，本品的短效制剂有可能加重心肌缺血，使用本品时间过长，剂量过大可提高心性猝死率。 • 【剂量与用法】 口服每次10mg，每日3次。急用时可舌下含服，喷雾，每次1.5～2mg（约喷3～4次）。

50. 粉防己碱　tetrandrine （汉防己甲素） 粉防己碱是中药粉防己根中所含的生物减。 • 【作用与作用机制】 粉防己碱对正常及高血压动物均有显著的降压作用。实验证明粉防己碱可阻滞T及L型钙通道，致细胞内钙减少，血管平滑肌松弛。 • 【适应证】 口服治疗各期高血压，静脉注射用于重度高血压及高血压危象。