この講義での約束

1. この講義での約束 • 配布資料は配りません。なぜなら・・ • その代わりに後日、「公演スライド集」のページからダウンロードできるようにします。 • だからメモを取らなくても大丈夫です。取ってもいいけど。 • 話に集中する方が学習効率が高くなります。 • 話の途中での質問を歓迎します。隣の人と話したくなったら、それが質問・コメントなのです。 • 居眠りもメッセージの一つだと思っています。

2. 転々としてきました • 1982：医科歯科卒後内科一般研修（大学+関連病院） • 1984：関東逓信（現NTT東日本）病院 • 1986：国立精神神経センター神経研究所（基礎研究） • 1988：旭中央病院（内科一般・総合診療・救急） • 1990：Wellcome Institute, University of Glasgow（基礎研究） • 1992：東京医科歯科大学細胞機能制御学（基礎研究） • 1993：埼玉県立嵐山郷（知的障害者，社会福祉，医療安全） • 1999：国立犀潟病院（老年病，精神疾患，病理，医療経済） • 2003：医薬品医療機器総合機構（臨床試験・EBM, 薬事行政） • 2007：国立秩父学園（自閉症・発達障害） • 2008：長崎大学医学部創薬科学（新薬開発，臨床研究, TR）

3. あなたと薬 池田正行 長崎大学医学部創薬科学

4. 読売新聞, 2005.12.15 静岡県の高校1年生の女子生徒が母親に劇物のタリウムを摂取させて殺害しようとしたとされる事件で、警察 は生徒にタリウムを販売した薬局経営の薬剤師を毒劇物取締法違反の疑いで静岡地検沼津支部に書類送検した。 調べによると薬剤師は， 生徒に対し，4月にも劇物のアンチモン化合物500gを，8月と9月の2回、 タリウムを各25g販売疑い。　生徒は「化学部の実験に使う」などと説明していたという。同法は18歳未満への毒劇物販売を禁じている．

5. この新聞記事から何を考えるか？ーある製薬会社の入社試験からーこの新聞記事から何を考えるか？ーある製薬会社の入社試験からー • なぜ薬剤師はタリウムを売ったのか？ • 薬剤師はどうすべきだったのか？ • 事故の再発を防ぐにはどうしたらよいのか？

6. 臨床現場 基礎研究 薬を巡る日本の現状 実験室と現場をつなぐところが抜けている

7. 患者さんに薬を届けるには？

8. 患者さんに薬が届くまで • 薬という“物”が作られる • 薬が試される • 試された結果が出る • その結果が検証される • 薬が承認される • 売り出される

9. みなさんが受ける問いかけ • 治りますか？ • 私の症状が治りますか？ • いつよくなりますか？ • いつ止めればいいですか？再発はしませんか？ • 飲み方 • 高血圧の薬を飲んでいるんですけど・・・ • 食事が取れないときはどうしたらいいですか • 副作用は • アレルギー体質なんですけど大丈夫ですか？ • 前も白い錠剤を飲んでおなかの具合が悪くなった • 雑誌で，薬は肝臓を悪くすると書いてあったが大丈夫か？

10. 職業人の義務大切な人に対する説明責任 薬学生として，家族，友人の問いかけに答えられますか？ 治りますか？ 副作用は？

11. 薬の条件：二つ • 有効性：効くこと（ベネフィット） • 安全性：副作用の程度（リスク） 臨床試験（治験）＝ 有効性と安全性を証明する方法

13. 添付文書の根拠は？ 治験：法に基づく人体試験 有効性・安全性の検証

14. なぜ人体実験が必要なのか？なぜ動物実験だけではだめなのですか？なぜ人体実験が必要なのか？なぜ動物実験だけではだめなのですか？ ヒント：RPGroll playing game 患者さんの身にもなって考えてみてください

15. そもそも治験とは何か？ • 「治験」は制度上の用語：薬事法に定義 • 承認申請（商売をしたい）を目的とした臨床試験 • 開始前に治験計画届を国に提出する • 研究者主導の臨床試験・臨床研究とは別 • 治験：法的な規制下で行われる • 薬事法・GCP (Good Clinical Practice) • 治験以外の臨床試験：指針のみ 15

16. 規制による臨床研究の分類 臨床研究 / 臨床試験 （臨床研究に関する倫理指針など） 製造販売後臨床試験など薬事法の対象となる臨床試験 治験：承認申請を目的とした臨床試験 医師主導治験

17. なぜ治験が必要なのか？ 治験がないとどうなるか？ を考えてみる

18. 治験がないとこうなる

20. 臨床試験・研究の歴史 • ヒトを対象とした研究は古くから行われていたが科学的な手法が取り入れられ始めたのは19世紀以降 • 20世紀：ヒト対象試験の科学性、倫理性が問われるようになった。 • 盲検化、プラセボ対照、ランダム化などの試験方法の発達 • 研究倫理の規則化、事前審査制度の導入

21. プラセボ（偽薬）の必要性 いわしの頭か夢の新薬か

22. 盲検の意義

23. 治験に関する歴史 • 1980（S55）年:薬事法一部改正施行 • 「治験」の用語が初めて定義。治験計画の事前届出 • 1990（H2）年:通知「医薬品の臨床試験の実施の基準」（旧GCP）の実施 • 1993（H5）年:通知「医療用具の臨床試験の実施の基準」（医療用具GCP）の実施 • 1997（H9）年 GCPの法制化（新GCP） • 2003（H15）年　医薬品に医師主導治験制度施行 • 2005（H17）年　医療機器GCPの法制化、医療機器に医師主導治験制度が導入

24. 治験届出数の推移

25. 治験はどのように行われているのか？

26. 治験を計画してから実施～終了まで 治験依頼者（製薬企業）がやっていること • 企画立案 • 過去に得られたデータの整理：治験薬概要書の作成 • 治験実施計画書（プロトコール）案の作成 • 治験を実施する治験責任医師・医療機関の選定 • 治験審査委員会（IRB）の審査 • 治験届の提出 • 各施設での治験の開始～終了までモニタリング • 総括報告書の作成：承認申請に向けての準備

27. 治験の前：非臨床試験では何が検討されているのか?治験の前：非臨床試験では何が検討されているのか? • 物理化学的性質などの試験 • 一定品質のものを恒常的に供給することを保証するための規格・試験方法の設定 • 毒性試験 • 薬効薬理試験 • 一般薬理試験（安全性薬理試験） • 非臨床薬物動態試験

28. 治験の実施体制（いろいろな関係者・組織） 治験依頼 医療機関 治験依頼者 規制当局 （厚労省 PMDA） 治験計画届 契約 治験薬・安全性情報 症例報告 有害事象報告 有害事象報告 モニタリング 終了通知 監査 業務委託 業務委託 開発業務受託機関 治験施設支援機関 （ＣＲＯ） （ＳＭＯ）

29. 治験はどこで行われるか？ • GCP上では下記のような医療機関 • 十分な臨床観察及び試験検査を行う設備及び人員を有していること。 • 緊急時に被験者に対して必要な措置を講ずることができること。 • 治験責任医師等、薬剤師、看護師その他治験を適正かつ円滑に行うために必要な職員が十分確保されていること。 • 治験審査委員会が設置されていること

30. 医療機関での治験の関係者 • 医師 • 治験責任医師・治験分担医師 • 治験調整医師 • 医療従事者 • 治験協力者（CRC:治験コーディネーター） • 治験薬管理者 • その他 • 治験事務局

31. 治験コーディネーター（CRC）の役割 被験者 被験者のケア ＣＲＣ モニタリング・監査対応 治験担当医師の支援 治験依頼者 医師 全体のコーディネーション

32. モニタリングと監査 • モニタリング • モニターが、治験の進行状況を調査し、GCP、治験実施計画書等に従って実施、記録、報告されていることを保証する活動のこと • 監査 • 監査担当者が、独立の立場から（医薬品開発、モニタリング担当の部門に属していない）、治験がGCP、治験実施計画書等に従って実施されいるのか検証する。

33. 新薬の成功確率 基礎研究 前臨床試験 治験 承認申請 承認 候補数 ５６３,５８９ ２０２ ８３ ３５ ２６ １／２７９０ １／６７９０ １／１６,１０３ １／２１,６７７ 累積成功率 製薬協研究開発委員会メンバー国内企業抜粋（2003～2007年） 日本製薬工業協会調べ　DATA BOOK 2009　より

34. 新医薬品の開発プロセス 薬価収載 臨床試験（治験） 非臨床試験 承認申請 基礎研究 承認 市販 承認審査 製造販売後調査

35. 治験の結果はどのように使われるのか？

36. 治験の結果はどのように使われるのか？ 治験の定義：承認申請を目的とした臨床試験 • 承認申請の提出資料 • 起源、発見の経緯、外国の使用状況などに関する資料 • 品質（物理的・化学的性質、規格・試験方法）に関する資料 • 原薬や製剤の安定性 • 毒性試験の結果に関する資料 • 薬理作用に関する資料 • 体内動態（吸収・分布・代謝・排泄）に関する資料 • 臨床試験（治験）の試験成績に関する資料 治験の結果は承認申請の提出資料となる

37. １つの薬に対して複数回の治験が行われる • 第Ⅰ相試験 • 健康成人を対象とする薬物動態などの検討 • 第Ⅱ相試験（患者対象） • 用量検討のような探索的試験（瀬踏み） • 第Ⅲ相試験（患者対象） • 適切な対照群を設定した検証的試験 • 医薬品の効果は複数回の試験で検証されるのが原則

38. 申請資料はこれくらいの量になります • 申請資料（CTD）の構成 • 第1部:申請書等行政情報 • 第2部:CTDの概要 • 第3部:品質に関する文書 • 第4部:非臨床試験報告書 • 第5部:臨床試験報告書

39. 医薬品・医療機器の審査の流れ 独立行政法人　医薬品医療機器総合機構　Webサイトより （http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/outline.html）

40. 承認申請から承認までのプロセス • 申請 • 申請資料が薬事法の基準に適合しているのかを調査 • PMDAのチーム審査（審査報告書作成） • 外部専門家を交えての検討（専門協議、面接審査会） • 薬事・食品衛生審議会での審議

41. 審査の結果できあがるもの • 結果として • 効能・効果 • 用法・用量 • 書類として • 規制当局がつくるもの：審査報告書 • 製薬会社＋規制当局：添付文書

43. 治験の結果をはかる物差し：エンドポイント －事前に決めておくのが大前提－ • 評価項目（エンドポイント）：複数あることがほとんど • 主要評価項目（プライマリーエンドポイント） • 一番大切なものを１つ選んできめる • 副次的評価項目（セカンダリーエンドポイント） • その他のもの：複数あってもよい • ハードエンドポイントと代用エンドポイント • ハードエンドポイント：死亡率、疾病の発症率など • 最も重要だが、短期間で評価するのが難しい • 代用エンドポイント：血圧、血糖値などの検査値 • 短期間で評価できる暫定的なエンドポイント • 治験では多用される

44. 評価指標（エンドポイント）とは？ 評価指標＝有効性を測る物差し

45. 2種類のエンドポイント 代用とハード

46. 風邪の治療薬のエンドポイント あなたなら何を考える？ 代用 vs　ハードエンドポイント

47. 代用 vs　ハードエンドポイント風邪が“治る”ってどういうこと？ • 鼻水が出なくなる • のどが痛くなくなる • 咳が出なくなる • 熱が出なくなる 風邪をひくと，何が困りますか？

48. 急性気管支炎に対するアジスロマイシン２２０人の試験：プラセボ108、実薬112Lancet 2002;359:1648 主要評価指標は？ “職場復帰までの日数”

49. 降圧剤のエンドポイントは？ 血圧が下がればいいのか？ 実は違う！ なぜ，血圧の薬を飲まなくてはならないのか？

50. 血圧 血糖 コレステロール 心筋梗塞 脳梗塞 腎不全 エンドポイント：左と右でどう違う 代用エンドポイント：とりあえずの目安ハードエンドポイント：本来の目標