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Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses. Ronaldo A. Kairalla. Disciplina de Pneumologia - InCor Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês.

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Presentation Transcript
slide1

Utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas às colagenoses.

Ronaldo A. Kairalla

Disciplina de Pneumologia - InCor

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil

Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês

SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia

19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro

sem conflito de interesses

Sem conflito de interesses

Ronaldo A. Kairalla

Disciplina de Pneumologia - InCor

Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo - Brasil

slide3

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR
  • Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS
  • Micofenolato: ES, PM/ASS
  • Metotrexate: AR, ES
  • Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS
slide4

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Quando são utilizados?
    • Poupadores de corticóide
    • Doenças resistentes
  • Pneumologista:
    • Indicações
    • Manejo das drogas
    • Efeitos colaterais
    • Pneumopatia secundária
slide5

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Azatioprina
    • Análogo da purina
    • Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo)
    • Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT)
    • Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300)
    • Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia
    • Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções
    • Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2 semanas no 1O mes, a seguir mensal.

Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

slide6

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Ciclofosfamida
    • Alquilante sintético
    • Metabolização hepática e renal
    • Dose
      • Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã)
      • EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia)
    • Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções oportunistas (P. carinii),, cancer?
    • Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500), urina 1, função renal.

Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

slide7

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Micofenolato
    • Inibidor da via das purinas
    • Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo)
    • Dose
      • MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses
      • MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses
    • Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas, cancer? - melhor tolerado
    • Monitorização: hemograma frequente, função renal

Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

slide8

DIP em ColagenosesImunossupressores

  • Metotrexato
    • Análogo do ácido fólico
    • Metabolização hepática – ativo por 7 dias
    • Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx)
      • Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte.
    • Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar,
    • Monitorização: enzimas hepática, função renal, hemograma

Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

miopatias inflamat rias tratamento
Miopatias InflamatóriasTratamento
  • Não há estudos prospectivos randomizados
  • Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga inicial
    • 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976)
  • Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. ArthritisRheum. 1981)
  • Ciclofosfamida – opção para azatioprina
  • Ciclosporina – resistênca
  • Metotrexate – pouco utilizado

Fathi. SeminRespirCritCareMed 2007.

Kalluri. ClinChestMed, 2010

slide12

Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina

06/09 12/09 04/10 08/10

CVF(L) 0,66 1,31 1,93 2,16

VEF1 (L) 0,55 1,03 1,5 1,74

CPT (L) 1,88 2,45 3,07

DCO 5,1 6,7 7,0

slide13

Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida

  • 17 pacientes – refratáriosouagressiva
  • Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred
  • Melhora em 11
  • Bem tolerado

Yamasakiet al. Rheumatol, 2007.

miopatias inflamat rias tratamento1
Miopatias InflamatóriasTratamento

Evolução longo prazo

1995

2008

slide16

Ciclosporina

DIP refratária – PM (ASS)

Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011

slide17

Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus

TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD

  • 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos)
    • refratáriosouagressiva
  • Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg)
    • conc. plasmática de 5–20 ng/mL

Wilkeset al. ArthritisRheum, 2005.

slide19

Micofenolato

DIP – PM (ASS)

  • 4 pacientes – substituindo prednisona

Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011

miopatias inflamat rias tratamento2
Miopatias InflamatóriasTratamento

Kalluri. ClinChestMed, 2010

slide21

Miopatias InflamatóriasTratamento

  • Habitualmente boa resposta
  • Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos
  • Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE
  • NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato)
    • Falência –ciclosporinaou tacrolimus
  • Pneumonite Aguda –
    • pulsoterapiametilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese

Fathi. SeminRespirCritCareMed 2007.

Kalluri. ClinChestMed, 2010

slide23

Síndrome de SjogrenTratamento

Azatiopriona

  • Poucos estudos controlados
  • Avaliar progressão das alterações pulmonares para tratar
  • Habitualmente CE + IS
  • Azatioprina é o mais utilizado
  • Deheinzelinet al. Am J RespirCritCareMed, 1996
slide24

Síndrome de SjogrenTratamento

Parambilet al. Chest, 2006

slide25

Síndrome de SjogrenTratamento

  • Evolução a Longo Prazo sem Tratamento

Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.

slide26

Síndrome de SjogrenTratamento

  • Pacientes assintomáticos, com alteração tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses
  • Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar tratamento – CE + IS
  • Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita de tratamento
  • Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja resposta

Carvalho et al. UpToDate, 2011.

slide27

LESTratamento

  • Pneumonia Intersticial Aguda
    • Metilprednisolona
    • Pulso de Ciclofosfamida
    • Micofenolato
  • Kamen & Strange. ClinChestMed, 2010
slide28

LESTratamento

  • ShrinkingLung
    • Corticóide
    • Imunossupressor
  • Graus variados de resposta
  • Kamen & Strange. ClinChestMed, 2010
esclerodermia tratamento
Dificuldades na avaliação de tratamento

Evolução lenta na maior parte dos casos

Mortalidade baixa

Pacientes podem ficar estáveis por vários anos

Resultados conflitantes

Poucos estudos a longo prazo > 1 ano

Subpopulações diferentes?

Esclerodermia Tratamento
esclerodermia tratamento1
Esclerodermia Tratamento
  • Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.
ciclofosfamida

Esclerodermia Tratamento

Ciclofosfamida

Latsi et al. CurrOpinRheumatol, 2003.

ciclofosfamida1

Esclerodermia Tratamento

158 pacientes

79 Ciclo oral 2 mg/Kg/dia

79 placebo

Seguimento 1 ano

Ganho de 2,5% CVF

DCO – não houve

Ciclofosfamida

Tashkin, et al. NEJM, 2006

slide33

Esclerodermia Tratamento

45 pacientes

22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses)

23 placebo

Tendência de melhora da CVF

  • Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina

Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006

slide34

Esclerodermia Tratamento

145 pacientes iniciais

57 Ciclo oral 2 mg/Kg

56 placebo

Tratamento 1 ano

Seguimento 2 anos

Perda do ganho após 1 ano

  • Ciclofosfamida

Tashkin, et al. Am J RespCrit Care Med, 2007

slide35

Esclerodermia Tratamento

18 pacientes

9 Ciclo 1g/m2

9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia)

Tratamento por 1 ano

Seguimento 3 anos: sem diferença na mortalidade

  • NSIP biópsia pulmonar:
    • Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

Domiciano et al. ClinRheumatol, 2010.

slide36

Esclerodermia Tratamento

Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar

Corticóide beneficia somente a lesão cutânea

  • NSIP biópsia pulmonar:
    • Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

Domiciano et al. ClinRheumatol, 2010.

slide37

Esclerodermia Tratamento

  • Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados)

Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

slide38

Esclerodermia Tratamento

  • Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais)

Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

slide39

Esclerodermia Tratamento

  • Ciclofosfamida - metanálise
    • Os autores concluem que o ganho é pequeno
    • Não são incluídos pacientes em progressão
    • Benefício indefinido

Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

slide40

Esclerodermia Tratamento

13 pacientes:

MicofenolatoMofetil 1g/dia

Resposta positiva para CVF, mas não para DCO

  • Micofenolato Mofetil

Gerbino et al. Chest, 2008.

slide41

Esclerodermia Tratamento

17 pacientes:

MicofenolatoMofetil 1g/dia

Estabilização: Função Pulmonar e TC

  • Micofenolato Mofetil

Zamora et al. Respir Med, 2008.

slide42

Micofenolato

DIP - ES

  • 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA

Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011

slide43

Esclerodermia Tratamento

150 pacientes – 12 centros

MMF x Ciclofosfamida oral

2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo

Objetivo primário: CVF em 2 anos

quando tratar

Esclerodermia Tratamento

Quando Tratar?
  • Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC
  • Doença extensa (PFP/TC)
  • Duração da doença < 5 anos
  • Scl-70 +
  • Vidro-fosco na TC – “NSIP”
  • Envolvimento cutâneo difuso?

Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

slide45

Esclerodermia Tratamento

Conclusão

Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento

Período de observação inicial

Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo

Micofenolato Mofetil parece ser eficaz

slide46

Artrite ReumatóideTratamento

Doença Intersticial

  • Não há estudos controlados
  • Evolução progressiva – UIP??
  • Independente da doença sistêmica?
  • Relevância do tabagismo!!
  • Habitualmente são tratados:
    • Progressão clínica-funcional
    • Corticóide + IS
  • Pouca resposta – exceção BOOP

Antin-Ozerkiset al. ClinChestMed, 2010

slide47

Artrite ReumatóideTratamento

  • 6 meses de seguimento com CE + IS

Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012

slide48

Agentes Biológicos

  • Drogasdesenvolvidasparaagir num objetivoespecíficodacascatainflamatória/imunológica
  • Váriosmedicamentossurgiramnosúltimosanos, resultando num marcopara o tratamento das DTC
  • Atualmenteestãoaprovados 2 grupos:
    • Inibidores de Citoquinas: fator de necrosetumoral(TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6)
    • Inibidores de Linfócitos

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

slide49

Agentes Biológicos

  • Inibidores de Citoquinas
    • Etanercept - receptor solúvel do TNF
    • Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Certolizumab -anticorposmonoclonais anti-TNF
    • Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
    • Tocilizumab - anticorposmonoclonais anti-receptor de IL-6
  • Inibidores de Linfócitos
    • Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20
    • Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig).

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide50

Agentes Biológicos

  • Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias Intestinais.
  • Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia, Polimiosite, Vasculites...
  • Precauções:
    • Medicamentos com efeitos adversos
    • Ausencia de estudos controlados
    • Efeitos a longo prazo desconhecidos

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide51

TNF: mediador proinflamatório que participa de várias condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes.

Participa do desenvolvimento de imunidade durante infecções, mas, expressão aumentada pode desencadear inflamação cronica e autoimunidade.

+ de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR, já foram tratados: benefício evidente, efeito colateral aceitável.

Eficaz no comprometimento pulmonar??

Anti - TNF

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide52

Anti – TNF

DIP - AR

Relatos iniciais isolados de eficácia em AR

Série de relatos de piora do quadro pulmonar

Vassalo et al. Chest, 2002

Ionoueet al. Chest, 2003

Bargagliet al. EurRespir J, 2004

Perez-Alvarez et al. SeminArthritisRheum. 2011 

slide53

122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF

Anti - TNF

Perez-Alvarez et al. SeminArthritisRheum. 2011

slide54

122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF

Anti - TNF

Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

slide56

Anti – TNF

DIP - AR

  • 367 pacientes DIP-AR:
    • 299 tratados com anti-TNF 
    • 68 tratados com DMARDs

DixonetalAnnRheumDis, 2010

slide57

Anti – TNF

DIP - AR

  • Não deve ser utilizado para o tratamento da DIP-AR
  • Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser utilizado com precauções.

DixonetalAnnRheumDis, 2010

slide58

Anti – TNF

DIP - ES

Relatos de eficácia no controle da lesão de pele.

Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES

Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

slide59

Anticorpo monoclonal humano contra CD20

Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em AR.

Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC.

Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab

Rituximab

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide60

Rituximab

DIP retratária

DLCO

CVF

Keir et al. Eur Respir J, 2012

slide61

Miopatias InflamatóriasTratamento - Rituximab

  • RTX – anti CD20
  • 11 pacientes – refratáriosouagressiva
  • RTX – 1000 mg dias 0 e 14
  • Melhora em 7
  • 1 óbito por infecção

Sem et al. Rheumatol, 2005.

slide62

Rituximab

DIP refratária – PM (ASS)

CVF

DLCO

Força Muscular

CPK

Marie et al. Respir Med, 2012

slide63

Rituximab

Esclerodermia

  • Poucos estudos avaliando a resposta sistêmica ao tratamento

Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

slide64

Rituximab

DIP - ES

  • Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e funcional

NcGonagle et al, Rheumatol, 2008

Yoo. Rheumatol Int, 2010

slide65

Rituximab

DIP - ES

  • 14 pacientesseguidospor 1 ano
    • Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO

Daoussis et al, Rheumatol, 2010

slide66

Rituximab

DIP - PM

11 pacientes – refratários ou agressiva

RTX – 1000 mg dias 0 e 14

Melhora em 7

1 óbito por infecção

Sem et al. Rheumatol, 2005.

slide67

Rituximab

P Linf – SS

Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA

Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011

slide68

Rituximab

DIP - AR

  • Eficácia nos sintomas sitêmicos comprovada.
  • Quanto à DIP, não há definição.

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide69

Rituximab

Pneumonite Secundária

121 casos relatados até Jun 2010

Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

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Rituximab

Pneumonite Secundária

121 casos relatados até Jun 2010

Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

rituximab
Rituximab

Linfoma

slide72

Outros Agentes Biológicos

  • Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
    • Aprovadopara AR, Espondilite e ARJ
  • Tocilizumab - anti-receptor de IL-6
    • Aprovadopara AR e Castleman
  • Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig)
    • Aprovado para AR e ARJ

Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos colaterais pulmonares

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

slide73

Tocilizumab

Pneumonite Secundária

4 casos relatados até Jun 2010

Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012

Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010

slide74

Agentes Biológicos no Comprometimento Pulmonar das DTC

  • Conclusões
    • Rituximabparece ser o medicamento com maiorpotencial.
    • Anti-TNF poucoefetivo, efeitosadversos.
    • Devemosestaratentoaosurgimento de novas drogas – eficácia e efeitosadversospulmonares.
    • Uso off-label deve ser feito com cautela
slide75

DIP em ColagenosesTratamento

  • Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de acometimento pulmonar
  • Em geral um período de observação pode ser feito
  • Nas formas mais sintomáticas/progressivas: tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos
  • Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e Exposições