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病毒性肝炎

病毒性肝炎. 中山大学附属第三医院传染病科 高志良. 病毒性肝炎 （ viral hepatitis ） 是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。. 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。. 甲型肝炎. 其他肝炎. 肝炎的种类. 乙型肝炎. 丙型肝炎. 丁型肝炎. 戊型肝炎. 甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪－口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。. 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。.

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病毒性肝炎

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Presentation Transcript

  1. 病毒性肝炎 中山大学附属第三医院传染病科 高志良

  2. 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。 • 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。

  3. 甲型肝炎 其他肝炎 肝炎的种类 • 乙型肝炎 • 丙型肝炎 • 丁型肝炎 • 戊型肝炎

  4. 甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪－口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪－口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。 • 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。

  5. 病 原 学

  6. HEV HAV HBV HCV HDV 发现 73年Feiston 70年Dane 89年Chroo 77年Rizzeetto 89年Reyes 归属 嗜肝RNA 病毒科 嗜肝DNA病毒科 黄病毒科 卫星病毒科 杯状病毒 结构 无包膜 球形核衣壳 （27～32nm） 包膜：HbsAg 核心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P （Dane颗粒42/27nm） 包膜 核心 （55nm） 缺陷病毒 (依赖HBsAg复制） （36nm） (同HAV） (32～34nm) 基因组(Kb) RNA （7.5） 单股线状正链 DNA （3.2） 双股环状有缺口 负链上四个ORF 10个亚型 RNA （9.4） 单股线状正链 UTR-编码区(S/NS)-UTR 6个基因型，准种 RNA （1.7） 单股环状负链 RNA （7.5） （同HAV） 编码区三个ORF 抗原/抗体 1 3 1 1 1 五种肝炎病毒

  7. ㈠ 甲型肝炎病毒（HAV） • HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一员。 • 1981年归类为肠道病毒属72型。 • 最近归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。 • HAV直径27~32nm，无包膜，球形，内含单正股线状RNA。

  8. 电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 • 实心颗粒：成熟的病毒颗粒 • 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸 HAV 图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称

  9. HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。 • IgM型抗体仅存在于起病后3～6个月之内，是近期感染的标志。 • IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志。

  10. ㈡ 乙型肝炎病毒（HBV） HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒属的一员。

  11. 乙型肝炎病人或携带者的血清中有３种颗粒： • 小球形颗粒：直径15～25nm • 管形颗粒：直径22nm、长50～230nm • 大球形颗粒：直径42nm 大球形颗粒 管形颗粒 小球形颗粒 图 HBV三种颗粒，电镜，负染×120000

  12. 大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。 图 HBV球型颗粒 图 HBV三种颗粒模式图

  13. Dane分为包膜与核心两部分。 • 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 • 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg • 和HBeAg，是病毒复制的主体。 图 Dane颗粒示意图

  14. HBV基因组又称HBV DNA • 环状部分双股DNA： 全长3182bp • 长的负链（L）： 分 S、C、P、X区 • 短的正链（S） 图 HBV基因组结构

  15. 图 HBV在肝细胞中的复制周期

  16. HBV基因组正股延长成环，共价闭合 • 合成比基因组长的前基因组RNA（虚线） • 逆转录 • 基因组DNA变成双股，再环化 图 HBV DNA复制过程

  17. 图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化

  18. 图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化

  19. ㈢ 丙型肝炎病毒（HCV） • 曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。 • 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。 • 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。

  20. HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）。 • HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒。 • 包膜和表面突起 • 核心部分：33nm直径， 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组 图 HCV示意图

  21. 编码区 核蛋白（C）区 包膜蛋白（E）区 P7蛋白区 非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。 非编码区 5′端非编码区（5’NCR） 3′端非编码区（ 3’NCR） HCV基因组 图 HCV基因组结构图

  22. 编 码 区 • 编码区→编码多聚蛋白前体→裂解成各种病毒蛋白 • C区结构基因→编码核壳蛋白 • E1、E2区→编码包膜糖蛋白 • NS2-NS5区→编码功能蛋白→非结构蛋白 结构蛋白

  23. 非编码区 • 5’NCR • 是整个基因组中最为保守的区段 • 可作为HCV基因诊断的靶位点 • 3’NCR • 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能

  24. 准种（quasispecies） • 准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。 • HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。

  25. Simmonds 命名系统 • 根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 • HCV分为1～6型 • 1、2、3型可再分亚型 • 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。 1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议

  26. ㈣ 丁型肝炎病毒（HDV） HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae） δ病毒属（Deltavirus）的成员。 图 HDV示意图及电镜图

  27. HDV：球形，直径35～37nm • 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 • 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原 （人类为HBsAg）

  28. HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。 • 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。

  29. HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679bp • 抗-基因组股（antigenomic strand）：即反义股（antisense strand），为环状正股RNA，是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体。 • 含有多个ORF，仅抗-基因组股的ORF5编码HDAg，其他ORF的功能尚不清楚。

  30. HDV基因型 • HDV存在3种基因型 • 基因型Ⅰ：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。 • 基因型Ⅱ：东亚地区 • 基因型Ⅲ：南美北部 • 我国HDV株属于基因型Ⅰ • ⅠA亚型：以河南株为代表 • ⅠB亚型：以四川、广西株为代表

  31. HDV RNA滚环式复制 环状基因组RNA RNAP 重复抗基因组分子 自我剪切 裂解 正股RNA分子 环化 抗基因组RNA 图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA， X：G和AG分子链被RNA自身裂解点 转录 环状基因组RNA

  32. HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。 • 同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。

  33. ㈤ 戊型肝炎病毒（HEV） • 过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。 • 1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。 • 本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科。

  34. 最近有人建议把它归入风疹病毒组α病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员。最近有人建议把它归入风疹病毒组α病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员。 • 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）。

  35. HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27～34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径27～34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。 HEV 图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列

  36. HEV基因组 • 有3个部分重叠的ORF • ORF-1→编码非结构蛋白 • ORF-2→编码核壳蛋白 • ORF-3→编码部分核壳蛋白 • 单股正链RNA： 全长7.5kb • 结构区 • 非结构区 图 HEV三个部分重叠的开放读码框

  37. ㈥ 其他肝炎病毒 • HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 • HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。 • GBV-C/HGV为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病毒科，直径小于100nm。

  38. l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段〔N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV）。 • 1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 • TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。

  39. TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 • 病毒体呈球形，直径为30～50nm • 类似环状单链DNA圆环病毒 图 TTV（重组）感染SF-21细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜

  40. TTV基因组 • 长约3.8kb • 非编码区：1.2kb • 编码区：2.6kb • 含有两个ORF • ORF1→编码衣壳结构蛋白 • ORF2→编码非结构蛋白 图 TTV基因

  41. TTV基因型 • TTV分为6个基因型，即G1-G6。 • G1、G2散见于世界各国，是世界范围的主要型株。 • 日本无G3型株，可能是地区特异性株。 • 现至少可分类出11种基因型。

  42. 流行病学

  43. 甲型 乙型 丙型 丁型 戊型 传染源 急性病人 隐性感染者 急性病人 慢性病人 慢性病毒携带者 （同乙型） (同乙型) (同甲型) 传播 途径 粪-口 体液（水平）： 输血/血制品 注射器/针制品/手术 皮肤黏膜损伤 性接触 母婴（垂直）！ （同乙型） （尤输血/血制品） (同乙型) (同甲型) 易感性与免疫力 终身免疫 较持久（产生抗-HBs者） 未明 未明 不持久 流行 特征 可暴发 秋冬(散发) 全球不均衡 散发/家庭集聚 不明显 全球不均衡 散发/输血流行 不明显 全球不均衡 散发 不明显 全球不均衡 可暴发 秋冬(散发) 全球不均衡

  44. ㈠ 甲型肝炎 • 传染源 • 急性期患者和亚临床感染者 • 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 • 传播途径 • 粪－口途径是主要传播途径 • 输血后引起甲肝较为罕见

  45. 易感人群：普遍易感 • 流行特征 • 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 • 水源、食物被污染可呈爆发流行，例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起

  46. ㈡ 乙型肝炎 • 传染源 • 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者 • 以慢性患者和病毒携带者最为重要 • 传染性贯穿整个病程

  47. 传播途径 • 血液传播：为最主要的传播途径。 • 母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。 • 密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。 • 其他如虫媒传播途径 等尚未得到证实。

  48. 易感人群 • 抗HBs阴性者均易感 • 高危人群 • 新生儿 • 医务人员 • 职业献血员

  49. 流行特征 • 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。 • 与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。 • 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 • 无明显季节性 。

  50. ㈢ 丙型肝炎 • 传染源 • 主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。 • 血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。 • 传播途径 • 输血和注射途径传播 • 密切生活接触传播 • 性接触传播 • 母婴传播

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