Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής

1. Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών

2. Επιλογή αντιβιοτικού • Υποκείμενη πάθηση, γνώση της λοίμωξης και των πιθανών παθογόνων αιτίων • Αποικισμός vs λοίμωξη • Γνώση του αντιβιοτικού • Αντιμικροβιακό φάσμα • Μηχανισμός δράσης • Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές ιδιότητες • Χορήγηση του λιγότερο τοξικού αντιβιοτικού • Προτίμηση του φθηνότερου εάν είναι κατάλληλο

3. Αντιμικροβιακή θεραπεία Εστία λοίμωξης Αντιβιοτικό Παθογόνο + MIC Παθοφυσιολογία του ασθενούς

4. Αντιμικροβιακή θεραπεία Τι θέλει ο κλινικός ; Το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα Αντιβιοτικό STOP Όχι τοξική δράση STOP Όχι ανάπτυξη αντοχής

6. ΑΝΤΟΧΗ ΚΛΙΝΙΚΑ Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

7. ΑΝΤΟΧΗ κατανομή Σύνδεση με πρωτεΐνες δραστικότητα ΚΛΙΝΙΚΑ αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς

8. Σύνδεση με πρωτεΐνες > 90% Oxacillin, ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin, daptomycin, fucidic acid > 70% Cefazolin, rifampicin, tigecycline >30% Penicillin G, cefixime, cefotaxime, erythromycin, clarithromycin Azithromycin, moxifloxacin, vancomycin, linezolid, telithromycin >10% Amoxicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefuroxime, ceftazidime Ciprofloxacin, levofloxacin, medronidazole <10% Meropenem, imipenem, aminoglycosides

9. ΑΝΤΟΧΗ κατανομή Σύνδεση με πρωτεΐνες δραστικότητα ΚΛΙΝΙΚΑ αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς Συγκέντρωση στους ιστούς Πού είναι το παθογόνο; Πού είναι το αντιβιοτικό ;

10. Που είναι το παθογόνο ;

11. Μηχανισμός δράσης των αντιβιοτικών • Σύνδεση σε ορισμένη θέση-στόχο του μικροβίου • Όπως ριβοσωμιακές υπομονάδες, πενικιλλινο-δεσμευτικές πρωτεΐνες, • DNA τοποϊσομεράση/γυράση • Παραμονή σε υψηλές συγκεντρώσεις και για αρκετό • χρονικό διάστημα ώστε διαταράσσοντας διάφορες ζωτικές λειτουργίες του, να αναστείλει την ανάπτυξή του ή να το καταστρέψει

12. Για να μεγιστοποιήσουμε την εξολόθρευση των μικροβίων και να εμποδίσουμε την εμφάνιση αντοχής ΠΡΕΠΕΙ να εκθέσουμε τα μικρόβια σε υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου για ικανό χρονικό διάστημα Δημιουργία ενός πλούσιου σε αντιβιοτικό περιβάλλον

13. Δείκτες ευαισθησίας ενός μικροβίου Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal inhibitory concentration. MIC  Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal bactericidal concentration MBC 

14. Στις in vitroδοκιμασίες ευαισθησίας • Η συγκέντρωση του αντιβιοτικού παραμένει σταθερή καθ’ όλη την διάρκεια της δοκιμασίας και σε μη συνδεδεμένη μορφή • Προσδιορισμός της δραστικότητας σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μετά την έναρξη της επώασης • Διαφορετική η φύση του θρεπτικού υλικού σε σχέση με τους ιστούς • Μικροβιακό φορτίο 105cfu/ml, εκθετική-μη στατική- φάση ανάπτυξης • Παρουσία ανθεκτικών υποπληθυσμών στην καλλιέργεια του παθογόνου που ενώ φαίνονται ευαίσθητοι in vitro, κατά την διάρκεια της θεραπείας αναπτύσσουν αντοχή που δεν είχε προσδιορισθεί εργαστηριακά

15. MIC και MBC Δεν μας πληροφορούν για • Την δραστικότητα του αντιβιοτικού στον χρόνο • Τον ρυθμό θανάτωσης των μικροβίων και εάν αυξάνεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού • Συνεχιζόμενη δράση που παραμένει μετά την έκθεση στο αντιβιοτικό

16. Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στούς ιστούς και άλλα βιολογικά υγρά Φαρμακολογική ή τοξικολογική δράση Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στον ορό Χορήγηση φαρμάκου Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στην εστία της λοίμωξης Αντιμικροβιακή δράση ως προς τον χρόνο Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμός Απέκκριση Φαρμακοκινητική Φαρμακοδυναμική

17. PK PD συγκέντρωση δράση χρόνος συγκέντρωση PK / PD δράση χρόνος Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

18. Post-antibiotic effect (PAE) Sub-MIC effect Post-antibiotic sub-MIC effect (PA SME) Post – MIC effect (PME) Postantibiotic Leukocyte Enhancement effect (PALE) Post-exposure effects Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminology for anti-infective drugs: an update Mouton et al. JAC 2005; 55:601-607

19. Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 1-2 Κεφαλοσπορίνες 1-2 Καρβαπενέμες 1-2 Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-5 Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 0 Κεφαλοσπορίνες 0 Καρβαπενέμες (1) Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-8 Αμινογλυκοσίδες 2-4 PAE έναντι Gram (+) PAE έναντι Gram (-)

20. Agent with a long half-life Agent with a short half-life Concentration MIC Selective pressure Selective pressure Time Baquero. J Chemother 1999

21. Ανεξάρτητα από την διαμερισματική κατανομή του αντιμικροβιακού, την αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεάσουν: • Τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του ιστού όπου η λοίμωξη • Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού του παθογόνου μικροοργανισμού • Η χαμηλή αιμάτωση του ιστού • Η υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες • Το όξινο pH των ούρων ή του εμπυήματος ή άλλων ιστών • Η παρουσία ξένων σωμάτων • Η περιεκτικότητα σε ιόντα και η χαμηλή τάση O2 ( στα αποστήματα) • Ο βραδύς ρυθμός ανάπτυξης των παθογόνων (στατική φάση) • Το μέγεθος του πληθυσμού τους (δράση ή αποτέλεσμα του ενοφθαλμίσματος

22. Time kill curves control CFU/ml Βακτηριοστατική δράση Βακτηριοκτόνος δράση Χρόνος θεραπεία

23. βακτηριοκτόνο ήβακτηριοστατικό ; Ασθενής με λοίμωξη από Gram (+). Το αντιβιοτικό πού θα χορηγηθεί πρέπει να είναι Έχει σημασία στην κλινική πράξη ; MBC = 2-4 x MIC MBC = 8-16 x MIC

24. Βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram (+) κλασσικά -κτόνα εναλλακτικά -στατικά Ενδοκαρδίτιδα β-λακτάμη ή γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη +/- αμινογλυκοσίδη λινεζολίδη Μηνιγγίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη, TMP/SMX λινεζολίδη, τετρακυκλίνη οστεομυελίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιο κλινδαμυκίνη ουδετεροπενία β-λακτάμη+/- αμινογλυκοσίδη κανένα Clinical relevance of bacteriostatic vs. bactericidal mechanisms of actions in the treatment of gram positive infections GA Pankey and LD Sabath CID 2004; 38: 864-70

25. Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 64 MIC 16 MIC 4 MIC 1 MIC ¼ MIC CONTROL

26. ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Cmax • Cmax:MIC • T>MIC • AUC/MIC AUC Συγκέντρωση μg/ml MIC T>MIC Χρόνος

27. AUC / MIC η AUC αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του φαρμάκου και τον χρόνο έκθεσης στην οποία εκτίθενται τα μικρόβια πάνω από την ελάχιστη (MIC) που είναι απαραίτητη για να υπάρξει αποτέλεσμα Όσο μεγαλύτερη είναι η αναλογία τόσο περισσότερο αποτελεσματικό είναι το αντιβιοτικό

28. Οι PK/PD παράμετροι • Ίδιες σε πειραματόζωα και ανθρώπους και σε διαφορετικούς τύπους λοίμωξης • Δεν αλλάζουν ανάλογα με την δόση του αντιβιοτικού • Παρόμοιες σε αντιβιοτικά της ιδίας ομάδας • Ποικίλουν ανάλογα με τον μικροοργανισμό • Δεν διαφέρουν σε ανθεκτικά στελέχη

29. ΤΥΠΟΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΣΤΟΧΟΣ

30. Cmax β-λακταμικά αντιβιοτικά AUC Συγκέντρωση μg/ml MIC Χρόνος T>MIC

31. β-λακτάμες Χρόνος > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων)

32. T > MIC και δραστικότητα έναντι του Πνευμονιοκόκκου σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης 100 80 60 Θνητότητα 4 ημέρες μετά την θεραπεία (%) 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Τ >MIC (%)

33. T > MIC και ικανοποιητικό βακτηριολογικό αποτέλεσμα έναντι S. pneumoniae και H. influenzae T >MIC 40-50 % 100 80 60 Ποσοστό εκρίζωσης (%) 40 Μέση ωτίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα 20 0 0 20 40 60 80 100 Τ > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) Craig, ECCMID 2000

34. β-λακτάμες: Τ > ΜΙC και ποσοστό εκρίζωσης σε μέση ωτίτιδα και ιγμορίτιδα

35. T >MIC Ο ίδιος για όλες τις β-λακτάμες

36. Τ > ΜΙC90από του στόματος β-λακταμών έναντι PSSP, PISP, PRSP και Η. influenzae

37. Φαρμακοκινητική μιας β-λακτάμης T > MIC 100% ΕΑΝ MIC  12 mg/L MIC  3 mg/L

38. Φαρμακοδυναμική κεφταζιδίμης 1 και 2 gIV 3 φορές ημερησίως

39. Κεφταζιδίμη: συνεχής έγχυση Lubasch et al. JAC 2003;51: 659-664

40. Προβλήματα όπως Σταθερότητα του Διαλύματος Διαφορές στην Clearance Φυσική και χημική συμβατότητα με άλλα φάρμακα στην ΜΕΘ

41. Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC 1 g bolus 2 g 3 ώρες έγχυσης 1 g 3 ώρες έγχυσης Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337

42. Ομοίως με την ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ 0.5 g 1/2 ώρα έγχυσης 1 g 2 ώρες έγχυσης 0.5 g 2 ώρες έγχυσης Jaruratanasirikul et al JAC 2005;49(4):1337

43. ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Pk/PD ΣτόχοςΠαθογόνα AUC/MIC100-125Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι 25-35πνευμονιόκοκκος Peak/MIC8-10 Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι

44. 107 βαρέως πάσχοντες ασθενείς 128 παθογόνα – 5 διαφορετικά αντιμικροβιακά σχήματα 32 από τα 128 (25%) ανέπτυξαν αντοχή κατά την διάρκεια της θεραπείας

46. Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

47. Thomas et al. AAC 1998; 42:521-527

48. Σιπροφλοξασίνη: AUC /MIC και έκβαση θεραπείας

49. Λεβοφλοξασίνη PK/PD134 νοσηλευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού, δέρματος ή επιπλεγμένη ουρολοίμωξη, λεβοφλοξασίνη 500 mg/ημ για 5-14 ημέρες Βακτηριολογική εκρίζωση Ποσοστό αποτυχίας 43% 11.5% 1% Preston et al. JAMA 1998; 279:125–129

50. Κινολόνες - S. pneumoniae AUC/MIC 30-40