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流行病学实验研究. 第一部分 理论回顾. 概念、特征. 干预措施. 有效. 随机化分组. 实验组. 研究对象. 无效. 有效. 对照组. 无效. 前詹性研究. 分类. ⑴ 临床试验 (clinical trial) ：其研究对象是 病人 ，以 个体 为单位进行随机化实验分组的实验方法。 ⑵ 现场试验 (field trial) ：是以现场中 尚未患病的人 作为研究对象，并随机化分组，接受处理或某种预防措施的基本单位是 个人 。
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概念、特征 干预措施 有效 随机化分组 实验组 研究对象 无效 有效 对照组 无效 前詹性研究
分类 ⑴ 临床试验(clinical trial)：其研究对象是病人，以个体为单位进行随机化实验分组的实验方法。 ⑵ 现场试验(field trial)：是以现场中尚未患病的人作为研究对象，并随机化分组，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人。 ⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各个亚人群。
实验设计包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量估计及随机、对照、盲法观察等。要注意的问题是：选择的研究对象要有代表性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检验差异的影响，对失访率预先做出估计，用加大样本量给以补救；观察期限不要过长，否则可能因人员流动、生活习惯的改变、社会环境的变化等因素给终点评估造成困难。
医德问题 临床试验要注意医德问题，现场试验更应注意。因为干预试验涉及面广、人数多，研究者必须以对研究对象的健康有利为最高原则，必须有充分的理由相信所采取的干预措施对人们无害才能用于试验研究。
实验效果的主要评价指标 ⒈ 评价治疗措施效果的主要指标： 有效率＝ 治愈率＝ N年生存率＝
实验效果的主要评价指标 ⒉ 评价预防措施效果的主要指标： 保护率= 效果指数=
小结 流行病学实验研究方法常常可以作为一系列检验假设的最终手段而据以做出肯定性结论。也就是说，足够大的，随机的以及周密设计、实施和分析的实验研究，或者可以提供一个明确的阳性结果，或者可以提供一个可靠的无效的结局，因而可以对研究结论提供最强的、最直接的流行病学证据。
单元1 流行病学实验研究设计评价乙型肝炎(HB)疫苗预防儿童早期HBsAg携带状态的效果：某地方性流行地区的一次对照实验。 一、基础研究 某地乙型肝炎病毒(HBV)感染呈地方性流行，12%的献血人员HBsAg阳性，90%居民至少一项HBV标志阳性。流行病学调查表明，HB和原发性肝细胞癌(PHC)明显相关，男性PHC年发病率为30/10万~75/10万。 在实施HB疫苗免疫计划前，曾对该地某农村地区儿童和孕妇的HBV感染流行率进行调查。现况研究表明，儿童感染HBV的危险性很高。纵向研究表明，30%新生儿具有从母体被动获得的抗-HBs，当这种被动免疫消失时，HBsAg流行率急剧上升，但在出生6~12月仍有3%婴儿具有抗-HBs，2岁时17%的儿童HBsAg阳性。在6~7岁时80%儿童至少一项HBV标志阳性，在13岁时儿童HBV感染率与成人相同(13%HBsAg阳性，91%既往或近期HBV感染)。因此，在该地感染发生于生命的最早期。
二、实验设计N区离D市160公里，交通方便。该区为一农业区，人流动较少，医疗卫生机构健全，服务质量较高。按随机分配的原则进行分组，其中16个村庄接种HB疫苗，18个村庄接种安慰剂，见（实习指导）图7-1。HB疫苗免疫计划的目的在于降低儿童携带状态的发生率，该地所有从出生至2岁儿童均列为接种对象。 根据流行病学资料，计算样本大小。证明疫苗保护率为90%，把握度为0.9，α=0.01(单侧),算得需90名既往未曾暴露HBV者随访12个月。由于34%1-24个月龄的儿童至少已有一项HBV标志，且失访率为50%，因此，本研究所需儿童数为273名或以上。
问题1：在本实验前，对该地居民HBV感染情况进行基础研究有无必要？问题1：在本实验前，对该地居民HBV感染情况进行基础研究有无必要？
有必要，原因： 本研究是对乙肝疫苗预防儿童早期 HBsAg 携带状态的效果进行评价的一项现场实验。应选择预期儿童早期感染乙肝病毒较高的地区进行，因而需要对现场进行必要的基础研究。
问题2： 本实验选择实验现场及对象是否合适？
问题3： 本研究关于样本大小的计算方法是否正确？
不正确，因为： 对照组发病率=17%，预期疫苗保护率=90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各需92人。 由于34%的1-24个月的儿童至少有一项HBV标志阳性，且失访率为50%， 所以两组各需：N=92/[（1-50%）X（1-34%）]=279人。
问题4：研究人群的特征见下表，你对疫苗组和对照组的可比性资料是否满意？问题4：研究人群的特征见下表，你对疫苗组和对照组的可比性资料是否满意？
不满意，因为： • 应对两组的性别构成、月龄进行统计学检验，看有无差别，分别按表一和表二进行卡方检验。 • 同时应对两组的HBV构成进行比较。
表一 性别比较 χ²=0.72，p>0.05，差别无统计学意义。
表二 月龄比较 χ²=1.53，p>0.05，差别无统计学意义。
问题5： 追踪12个月后，疫苗组和对照组HBV事件比较见表7-2，7-3。你认为还有哪些重要结果需要分析：
表7-2 最初血清学阴性儿童追踪12个月后HBV事件比较
表7-3 最初血清学阳性儿童在注射疫苗追踪12个月 后HBsAg携带率比较
对最初血清学阴性者还需分析： （1）疫苗组的抗体阳转率(93.3%)。 （2）疫苗组和对照组感染率分别2.94%、13.9%，χ²=17.6，p<0.05。 （3）两组中HBsAg(+)、HBsAb(+)和抗HBc (+)所占比例是否有统计学差别。 （4）计算保护率(78.8%)和效果指数(4.7)。
比较两组中HBsAg(+)所占比例是否有统计学差别 χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
对最初血清学阳性者还需分析： • 实验前后两组HBsAg携带率有无差别（见表一和表二）。
表一 实验前疫苗组和对照组HBsAg 携带率的比较： χ²=1.24<3.84，p>0.05，差别无统计学意义。
表二 实验后疫苗组和对照组HBsAg携带率的比较： χ²=4.58>3.84，p<0.05，差别有统计学意义。
问题六： 你认为本实验结果可以得出哪些结论？
可得出以下结论： • 最初血清学阴性的儿童注射疫苗后可有效降低感染乙肝病毒的机会。 • 最初血清学阳性的儿童注射乙肝疫苗后可提高HBV标志的转阴率。
单元2 预防接种效果评价 一、疫苗效果评价 包括免疫学和流行病学效果评价，评价方法一般采用严格的现场实验。
课题二：为了评价流感减毒活疫苗的预防效果，对某一集体单位206人鼻腔喷雾疫苗，194人给预某药物预防作对照，在同一观察期内两组的发病情况如下表所示。问题1：两组发病率是否有差异？问题2：计算流感疫苗的效果指数和保护率。课题二：为了评价流感减毒活疫苗的预防效果，对某一集体单位206人鼻腔喷雾疫苗，194人给预某药物预防作对照，在同一观察期内两组的发病情况如下表所示。问题1：两组发病率是否有差异？问题2：计算流感疫苗的效果指数和保护率。
课题三：为考核卡介苗的接种效果，某学者对当地1981至1994年0~4岁儿童卡介苗的接种、阳转及发病情况进行了统计，结果如（实习指导）表7-6和图7-2。课题三：为考核卡介苗的接种效果，某学者对当地1981至1994年0~4岁儿童卡介苗的接种、阳转及发病情况进行了统计，结果如（实习指导）表7-6和图7-2。 问题： 1、你准备采用何种方法对卡介苗的效果作出评价。 2、从上述资料，请对卡介苗的接种率、阳转率及发病规律进行分析，并解释可能的原因。
参考答案： 1.采取发病时间趋势法分析。 2.从资料看出， 随着卡介苗接种率的提高，抗 体阳转率上升， 儿童结核性脑膜炎的发病率曾逐年下降趋势，除1987年、1990年有小的波动，图7-2这种关系更为直观。发病率下降可能主要与接种疫苗有密切关系。 此外，还可能与当地医疗水平不断提高、 人们卫生保健意识不断增强等有关。
课题四：某单位为评价百日咳菌苗的效果，选1403名6个月至6岁婴幼儿注射百日咳菌苗，另1605名同龄婴幼儿作为对照。从某年元月初开始随访，以后每月初随访1次共11次（11月初为最后一天）。在观察期间有部分适龄婴幼儿先后加入观察期，也有部分因各种原因退出观察，其间随访记录资料见表7-7所列。课题四：某单位为评价百日咳菌苗的效果，选1403名6个月至6岁婴幼儿注射百日咳菌苗，另1605名同龄婴幼儿作为对照。从某年元月初开始随访，以后每月初随访1次共11次（11月初为最后一天）。在观察期间有部分适龄婴幼儿先后加入观察期，也有部分因各种原因退出观察，其间随访记录资料见表7-7所列。
有人用下列公式计算两组百日咳发病率：试验组发病率=试验组中百日咳发病人数/(1403+253-试验组中退出的观察人数) X 100%对照组发病率=对照组中百日咳发病人数/(1605+198-对照组中退出的观察人数) X 100%问题：1、你认为这样计算和不合理？2、如何正确计算，并加以比较。3、对百日咳疫苗的现场实际效果作出估计。
参考答案： 1.不合理。 因为观察期间人口变动较大，应以暴露人年数计算发病率。
2. 根据寿命表法计算月初观察人数，月内观察人月数，月内期望发病数。
其中： 月初观察人数=上月初观察人数+上月内新加入人数-上月内退出人数-上月内发病人数 月内观察人月数=月初观察人数+(月内加入人数-月内退出人数-月内发病人数)/2 月内期望发病人数=各组月内观察人月数 X (对照组的发病数/对照组的人月数) 人年发病率=实际发病数/暴露人年数 暴露人年数=人月数/12
试验组：1111.1人年，对照组：1100.3人年。计算人年发病率：试验组：(37/1111.1)x100%=3.33%。对照组：(233/1100.3)x100%=21.18%。比较两组发病率的差别，可参照上表结果 ，用 卡方拟合检验。 ²=∑（A-T）²/T=(37-238.5)²/238.5+(233-233)²/233=170.73A：实际发病数。T：期望发病数=Σ各月内期望发病数。
3.实际效果为： 1-（两组实际发病数/ 两组期望发病数） =1-（37+233）/（239+233） =42.8%.
二、疫苗接种成本效益分析 成本效益分析就是通过对成本和效益两方面分别进行计算和相互比较，从整个社会角度来考虑某项预防接种计划的收益。 常用的指标和计算方法如下： 净效益=(年直接效益+年间接效益)-年成本投资 效益成本比（BCR)=总效益/总成本 直接BCR=直接效益/总成本
课题五： 某学者选择乙型肝炎高、中、低流行区对接种乙肝疫苗达到一定保护率水平所需的成本和效益进行分析，结果见表7-8、7-9。 表7-8 不同地区乙肝疫苗接种前后HBsAg阳性发生情况
表7-9 不同地区乙肝疫苗预防接种的效益 问题1：计算接种乙肝疫苗后不同流行区HBsAg阳性减少数及占观察人口百分比。 问题2：计算不同流行区乙肝疫苗接种的净效益、效益成本比（BCR)和直接BCR，并简述其意义。
参考答案： 1. 不同流行地区阳性减少数及占观察人口百分比。
2.不同地区乙肝疫苗接种的效益及意义： 净效益为总效益和总成本的差值，表明不同地区接种乙肝疫苗后，可获得的纯效益的大小。从本课题中可见获效益大小依次为低→中→高流行区。BCR为总效益和总成本的比值，说明接种乙肝疫苗后获得的总效益为所投成本的多少倍。从结果看，中流行区的BCR值较高。 直接BCR为直接效益与总成本的比，表示接种乙肝疫苗后产生的直接经济效益为所投成本的多少倍。从结果可见，各流行区的直接BCR值接近。
