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Enfermedades por mutaciones inestables (expansión de trinucleótidos). Concepto de anticipación genética. Síndrome X-frágil: Bases moleculares y características de la enfermedad. Algunos genes normales tienen regiones específicas formadas por repeticiones de tripletes (CAG, CGG, etc).

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Presentation Transcript
slide1

Enfermedades por mutaciones inestables (expansión de trinucleótidos). Concepto de anticipación genética. Síndrome X-frágil: Bases moleculares y características de la enfermedad.

slide2

Algunos genes normales tienen regiones específicas formadas por repeticiones de tripletes (CAG, CGG, etc).

MUTACIONES DINÁMICAS

Aumento en la cantidad de estas repeticiones.

- Inestable porque aumentan cuando las células se dividen en meiosis o en mitosis

slide3

Estas ampliaciones pueden causar:

- Inactivación del gen

- Alteraciones en el transporte del ARNm

- Síntesis de proteínas diferentes

- etc

slide4

Se han encontrado mutaciones inestables en genes importantes para las funciones neurológicas normales

CARACTERÍSTICAS

- Afectan al sistema nervioso

- Son degenerativas

- Suelen presentar el fenómeno de anticipación

- Las manifestaciones clínicas dependen de la edad

- Hasta ahora se han encontrado 13 Síndromes

slide5

X-frágil

Historia

Características de la enfermedad

Bases moleculares

Transmisión

slide6

Sitios frágiles. Regiónes cromosómicas cuyo material genético es inestable y, bajo ciertas condiciones, aparece como una interrupción (no coloreada) en un 5 a 20% de las células.

Localización constante y específica para cada cromosoma

Se han encontrado mas de 100 sitios frágiles

slide10

Qué es el Síndrome X-Frágil?

Es un trastorno genético

Está ligado al cromosoma X

Su causa es la ausencia de una proteína

Afecta principalmente a los varones

(1:1500 nacimientos)

Las mujeres no suelen afectarse siendo portadoras

(1:260)

La primera causa de deficiencia mental hereditaria

slide11

RASGOS FÍSICOS

PROBLEMAS MÉDICOS

Estrabismo

Cara alargada

Otitis de repetición

Orejas grandes

Soplo cardiaco

Hiperelasticidad articular

Macroorquidismo

Pies planos

Epilepsia

PROBLEMAS EN EL DESARROLLO

Retraso mental

Retraso en el desarrollo motor

Trastornos emocionales y de conducta

Aparición tardía del lenguaje

Hiperactividad y déficit de atención

Comportamiento autista

Características

VARONES

slide13

Mujeres Afectadas

Rasgos Físicos Menos Marcados

Retraso Mental

Mujeres Portadoras

Sin Rasgos Físicos Especiales

Problemas con las Matemáticas

Menopausia Prematura

Características

slide14

Se transmite de forma dominante ligada al X

con penetrancia incompleta

(80% en varones y 30% en mujeres)

slide16

CGG

CGGCGGCGGCGGCG

GCGGCGGCGGCGG

CGGCGGCGGCG

CGGCGGCGGC

GGCGGCGGC

GGCGGCGG

CGGCG…

CGGCGG

CGGCG

CGG

CG

Mutación inestable o por amplificación de tripletes

200 ó más repeticiones → MUTACIÓN

50 a 200 repeticiones → PREMUTACIÓN

6 a 50 repeticiones →NORMAL

CpG

5´UTR

3´UTR

Exón

Intrón

Promotor

Región reguladora

Unidad de trascripción (FMR-1)

Región reguladora

El tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen

slide17

Mecanismos moleculares

Expansión de la zona inestable de tripletes CGG repetidos en la zona reguladora del gen FMR-1 localizado en Xq27-3.

* premutación (50-200 tripletes)

* mutación completa (más de 200 tripletes)

En la mutación, hipermetilación de la zona amplificada, reguladora del gen FMR-1

Inactivación del gen y ausencia de la proteína FMR1, implicada en las comunicaciones neuronales del cerebro, lo que causa el Sindrome X frágil

slide18

Hipermetilación de

zona adyacente

Reguladora del

Gen FMR-1

Falta de una proteína

Mutación de un Gen

(FMR-1)

6 - 50 Normal

Expansión del

trinucleótido CGG

50 - 200 Portador/a

> 200 Afectado/a

Causa del Síndrome X-frágil

slide20

Análisis

Citogenético

+

Datos Clínicos

DIAGNÓSTICO

Estudio cromosómico en un medio específico deficiente en folato para inducir el sitio frágil.

Fiabilidad limitada a los Varones afectos

slide21

Premutación

Mutación

Detecta

Análisis

directo del ADN

Diagnóstico Prenatal

y Consejo Genético

Fiabilidad del 99,9 %

DIAGNÓSTICO MOLECULAR (1991)

slide22

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Southern blot: permite distinguir los genotipos normal, premutado (portador) y mutado. Se acompaña del estudio de metilación.

PCR: estudia con mayor exactitud el número de repeticiones. Es muy útil para el asesoramiento genético a personas portadoras ya que existe una correlación entre número de repeticiones y riesgo de hijo afectado.

No se puede utilizar en la mutación por el tamaño del gen

slide23

Nivel de Proteína

Terapia Génica

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Inmunohistoquímica: permite conocer los niveles de proteína FMRP mediante el uso de anticuerpos

slide24

Mujer

Varón

Mujer

Varón

XX

XY

XXr

XrY

Normal

Normal

Portadora

Afectado

25%

25%

25%

25%

HERENCIA

Varón

Mujer Portadora

XY

XXr

slide25

Mujer

Varón

Mujer

Varón

XrX

XY

XrX

XY

Portadora

Normal

Portadora

Normal

HERENCIA

Varón Portador

Mujer

XrY

XX

slide26

1

2

I

1

3

2

II

2

4

1

3

III

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

IV

Varón Afectado

Mujer Afectada

Varón Portador

Mujer Portadora

Varón Normal

Mujer Normal

Herencia X Frágil

Anticipación genética

Portadores de la premutación

(a diferencia del mendeliano)

slide27

OTROS SITIOS FRÁGILES

FRAXA Xq27.3

FRAXE Xq28 (Retraso mental)

FRAXF Sin fenotipo alterado

slide28

SITIO FRÁGIL FRA16D

Gen FOR (Fragile site oxidoreductasa)

Codifica varias proteínas

Aparece alterado en numerosos cánceres

slide29

Otros procesos causados por repeticiones de trinucleótidos

MUTACIONES DINÁMICAS

ANTICIPACIÓN: Aparición de síntomas a edades más tempranas en generaciones sucesivas

A mayor número de repeticiones, los síntomas son más severos

slide30

Distrofia Miotónica

Miembros de tres generaciones

sucesivas de la misma familia

mostrando un grado creciente

de intensidad de los síntomas

de la distrofia miotónica. La

aparición de los rasgos surge

cada vez a una edad más

temprana.

Las expansiones CTG se pueden producir durante la transmisión por vía paterna, pero las expansiones masivas ocurren en la gametogénesis femenina