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丙型肝炎治疗的现状与新进展

丙型肝炎治疗的现状与新进展. 吴　建. 内 容. 丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因 1 型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展. 2014/9/19. 2. 内 容. 丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因 1 型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展. 2014/9/19. 3. 筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有 180 万，. Europe 8.9 million (1.03%). Western Pacific 62.2 million

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丙型肝炎治疗的现状与新进展

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  1. 丙型肝炎治疗的现状与新进展 吴　建

  2. 内 容 • 丙型肝炎治疗现状 • 全球流行概况 • 自然史 • 治疗原则 • 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 • 丙型肝炎治疗新进展 2014/9/19 2

  3. 内 容 • 丙型肝炎治疗现状 • 全球流行概况 • 自然史 • 治疗原则 • 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 • 丙型肝炎治疗新进展 2014/9/19 3

  4. 筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万， Europe 8.9 million (1.03%) Western Pacific 62.2 million (3.9%) Americas 13.1 million (1.7%) Southeast Asia 32.3 million (2.15%) Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6%) Africa 31.9 million (5.3%) World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. 2014/9/19 4

  5. 基 因 型 分 布 • 6个基因型及不同亚型 • 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上 • 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区 2014/9/19 5

  6. 内 容 • 丙型肝炎治疗现状 • 全球流行概况 • 自然史 • 治疗原则 • 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 • 丙型肝炎治疗新进展 2014/9/19 6

  7. 丙肝自然病史

  8. 内 容 • 丙型肝炎治疗现状 • 全球流行概况 • 自然史 • 治疗原则 • 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 • 丙型肝炎治疗新进展 2014/9/19 8

  9. 各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标 2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南—— 丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈 达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症 1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.

  10. 越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴 • 约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展； • 隐匿性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止 庄辉. 全国丙肝论坛.

  11. 各国指南均推荐的首选用药——PEG-IFNα+利巴韦林各国指南均推荐的首选用药——PEG-IFNα+利巴韦林 2004年中国指南、 2009年美肝会指南 ——慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN α+利巴韦林 2011年欧肝会指南 ——慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN α +利巴韦林 1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.

  12. 2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症 绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状 未获控制的自身免疫性疾病 Child–Pugh B级或更高 孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇 严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD 相对禁忌症 血象指标异常 (男性Hb<13 g/dl、女性Hb<12 g/dl，嗜中性粒细胞计数<1500/mm3，血小板计数<90,000/mm3) 血清肌酐水平>1.5 mg/dl 显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾病 肝硬化失代偿期治疗应谨慎 J Hepatol, 2011.

  13. 推荐初始HCV治疗的治疗方案 • Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse rates • Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype 2014/9/19 13 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

  14. 治疗应答的定义 * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答 2014/9/19 14

  15. 目前丙型肝炎治疗疗程 RVR cEVR pEVR 非EVR 利巴韦林 (RBV) mg/天 800-1400 800 48周疗程 48周疗程 72周疗程 中止常 规治疗 G1/4 中止常 规治疗 G2/3 24周疗程 48周疗程 48疗程 2014/9/19 15

  16. 内 容 • 丙型肝炎治疗现状 • 全球流行概况 • 自然史 • 治疗原则 • 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎 • 丙型肝炎治疗新进展 2014/9/19 16

  17. PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较 IDEAL研究(N=3070): 头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案 Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy (IDEAL) 2014/9/19 17

  18. IDEAL研究 (N=3070) • 全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝 • 全美118个肝病中心参加 • 治疗失败的定义 (将停止治疗): • 第12周HCV RNA下降<2 log10 • 第12周HCV RNA下降≥2 log10，但第24周时仍然阳性 2014/9/19 18 N Engl J Med 2009;361:580-93

  19. HCV RNA检测时间点(周) IDEAL研究设计(N=3070) 24 48 4 12 24 2 4 12 N=1019 PEG IFN -2b 1.5g/kg/周 + RBV 800-1400 mg 24周 随访 筛 选 N=1016 PEG IFN -2b 1.0g/kg/周 + RBV 800-1400 mg 24周 随访 N=1035 PEG IFN -2a 180g/周 + RBV 1000-1200 mg 24周 随访 2014/9/19 19 N Engl J Med 2009;361:580-93

  20. 三组病人基线特征相同 (N=3070)

  21. 病毒学应答 ∆ 8* (显著差异) (95% CI -13.2%, -2.8%) HCV RNA阴性% 2014/9/19 21

  22. 美国白人与黑人的SVR 60 黑人 白人* 44 44 44 40 SVR (%) 26 23 20 17 0 PEG-2b 1.5 g/kg/wk PEG-2b 1.0 g/kg/wk PEG-2a 180 g/kg/wk 2014/9/19 22 N Engl J Med 2009;361:580-93

  23. 空腹血糖与SVR 80 正常 升高 60 44 44 SVR (%) 42 40 33 30 28 20 0 PEG-2b 1.5 g/kg/wk PEG-2b 1.0 g/kg/wk PEG-2a 180 g/wk *正常 = 空腹血糖 < 100 mg/dL; 升高 = 空腹血糖 >100 mg/dL. 空腹血糖 >140 mg/dL者被排除. N Engl J Med 2009;361:580-93 2014/9/19 23

  24. 第12周达到cEVR‡者获得SVR的概率 *95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 ‡ cEVR: 第12周 HCV RNA阴性 2014/9/19 24 N Engl J Med 2009;361:580-93

  25. 第4周达到RVR者获得SVR的概率 *95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 2014/9/19 25 N Engl J Med 2009;361:580-93

  26. 缓慢应答者:第12周HCV RNA(+), 24周()延长疗程至72周：提高SVR，降低复发率

  27. 标准48周疗程的SVR 缓慢应答者 (328/407) (344/466) (303/366) Sulkowski,l. EASL 2009

  28. PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者 病人特征: 基因1型, 初治丙肝患者, 48%难治的美国黑人 ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30% BMI>30 第12 周 PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 +按体重 RBV ，治疗 48 周 HCV RNA(+) 且> 2log  n=86 PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 + 按体重RBV，治疗 72 周 利巴韦林(RBV)按体重给药 800 -1,400 mg/天 HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007

  29. PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者 (%) 48 周 60 P= NS 72 周 48% 45% 50 59% P=0.03 38% 40 P=0.04 30 20% 18% 20 10 0 ETR SVR 复发率 HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688

  30. 2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-α联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN α治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN α联合RBV治疗，特别是 　对桥接纤维化或肝硬化患者； 　对完成PEG-IFN α 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFNα也不予推荐。

  31. 仅依靠优化PEG-IFN α联合RBV的标准治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN α治疗缓慢应答者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN α 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted antiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C）．

  32. 目前在研的主要小分子化合物 Pawlotsky JM. Hepatology 2011 [epub ahead of print]Zeuzem S. CCO slide set

  33. 蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果 蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命 在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑 蛋白酶抑制剂的出现 33

  34. PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 ——Boceprevir和Telaprevir三联方案 Peg-IFN Peg-IFN 利巴韦林 利巴韦林 蛋白酶抑制剂

  35. Telaprevir相关III期研究——ADVANCE研究（初治患者）Telaprevir相关III期研究——ADVANCE研究（初治患者） TVR组的设定疗程： 患者达到eRVR (第4—12周HCV RNA维持阴性) 则接受总共24周治疗 患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周 随机分组1:1:1 (按G1亚型和病毒载量分层) T12/ PR48 Peg IFN-α2a + RBV 派罗欣+ RBV eRVR; 24周停止治疗/ 随访 TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV 随访 24 周 No eRVR; Peg IFN-α2a + RBV 非eRVR; 派罗欣 + RBV T8/ PR48 TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV 派罗欣+ RBV eRVR; 24周停止治疗/ 随访 随访 24 周 慢性丙肝初治患者, G1, N=1095 非eRVR; 派罗欣 + RBV 安慰剂 + 派罗欣 + RBV 派罗欣+ RBV 随访 24 周 SOC 12 24 周 8 0 48 Jacobson IM, et al. To be presented at AASLD 2010. Abstract 211.

  36. ADVANCE研究——三联方案可以显著提高病毒学应答ADVANCE研究——三联方案可以显著提高病毒学应答 T12/PR48 T8/PR48 SOC P<0.0001 100 P<0.0001 75 80 69 60 44 28 患者比例 (%) 40 20 9 9 271/363 250/364 158/361 0 复发率 SVR率 Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

  37. ADVANCE研究——三联方案的不良事件停药率明显上升ADVANCE研究——三联方案的不良事件停药率明显上升 T12/PR48 T8/PR48 SOC 10 8 8 7 6 患者比例 (%) 4 3.3 4 1.4 2 0.8 0.6 0.5 0 0 皮疹停药 总体停药 贫血停药 Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

  38. Boceprevir相关III期研究——SPRINT-2研究（初治患者）Boceprevir相关III期研究——SPRINT-2研究（初治患者） TW 8–24 HCV RNA维持阴性 BOC RGT N=368 随访 24 wk PEG +RBV4 wk BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wk TW 8–24 HCV RNA detectable 安慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk 随访 24 wk BOC + SOC N=366 慢性丙肝初治患者，G1，N=1097 PEG +RBV4 wk 随访 24 wk BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk SOC N=368 PEG +RBV4 wk 安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk 随访 24 wk （周） 48 28 24 72 4 12 0 随机分组；队列1 = 938例非黑人患者; 队列2 = 159例黑人患者 BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 µg/kg/wk)+RBV (600–1400 mg/d); RGT = response-guided therapy Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract LB-4]

  39. SPRINT-2研究——病毒学应答和复发率 除黑人外的其他人种 美国黑人 Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

  40. SPRINT-2研究Safety 5种治疗中最常见的不良事件 • 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% • BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16% Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

  41. Telaprevir相关III期研究——REALIZE研究（复治患者）Telaprevir相关III期研究——REALIZE研究（复治患者） TVR + 派罗欣+ RBV 派罗欣+ RBV T12/PR48 n=266 随访 Week 4 16 TVR + 派罗欣+ RBV 派罗欣+ RBV 慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662 T12/PR48* n=264 * 随访 PR48(SOC) n=132 派罗欣+ RBV 随访 12 72 24 36 48 0 周 • 既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降≥2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降<2 log10） • 包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗 Vertex press release, September 7th, 2010. Available at: http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239

  42. REALIZE研究——三联方案的SVR率显著提高 SOC T12/PR48 PR诱导T12/PR48 T12/PR48联合统计 100% p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 80% 66% 65% 64% 60% SVR [HCV RNA <25 IU/mL] 40% 17% 20% 346/530 22/132 171/266 175/264 0% Zeuzem et al, EASL 2011, oral

  43. REALIZE研究——各患者亚组的SVR率显著提高 T12/PR48 PR诱导T12/PR48 SOC 100 88%* * p<0.001 vs. SOC 83%* 80 59%* 54%* 60 SVR (%) 33%* 40 29%* 24% 15% 20 5% 121/145 124/141 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 0 既往复发患者　 既往部分应答患者　 既往完全无应答患者　 Zeuzem et al, EASL 2011, oral

  44. Boceprevir相关III期研究——RESPOND-2研究（复治患者）Boceprevir相关III期研究——RESPOND-2研究（复治患者） TW 8 HCV RNA转阴 随访 36 wk BOC RGT PEG +RBV4 wk BOC + Peg IFN-α2b + RBV 32 wk TW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴 安慰剂 +PEG + RBV12 wk 随访 24 wk BOC + SOC 慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403 随访 24 wk BOC + Peg IFN-α2b + RBV 44 wk PEG +RBV4 wk SOC PEG +RBV4 wk 随访24 wk 安慰剂 + Peg IFN-α2b + RBV44 wk 4 0 12 24 48 72 36 （周） • 随机分组 1:1:1 • 既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-α2b+RBV完全无应答患者 • BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-α2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCV RNA下降≥2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性） Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.

  45. RESPOND-2研究—— 三联方案的SVR率显著提高 Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.

  46. Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者 随机分组 (1:2) A 派罗欣180 µg/wk+RBV 1000-1200 mg/d +安慰剂 (从第5周开始) 24周随访 慢性丙肝既往治疗无效患者*, G1,N=201 B PEGASYS +RBV Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg 24周随访 0 48 72 4 36 8 （周） *既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降≥2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。 Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)

  47. Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率 派罗欣/BOC/RBV 派罗欣/RBV 80 70 64 70 P<0.0001 SVR（%） 60 47 50 40 28 30 21 20 5 10 69/98 13/47 1/20 17/36 0 总体 无应答 复发 Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)

  48. BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率 100 80 60 40 20 0 初治患者 复治患者 100 ADVANCE/SPRINT-2/ ILLUMINATE1,5 RESPOND-2/REALIZE3,4 80 63–75 59–66 ADVANCE/SPRINT-21,2 60 38–44 SVR (%) SVR (%) RESPOND-2/REALIZE3,4 40 17–21 20 0 常规方案 常规方案 三联方案 三联方案 1. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529)5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2)

  49. 利托那韦替代干扰素 第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-450/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率。Eric Lawitz应用ABT-450/r、ABT-072及利巴韦林，疗程12周，治疗基因1型丙型肝炎患者。 在治疗结束后24周共有91%的获得持续病毒学应答（SVR）。 

  50. 利托韦林治疗基因1型丙肝HCV RNA下降情况 

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