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Chemische Cancerogenese

Chemische Cancerogenese. PD Dr. Karen Hirsch-Ernst. Anteile von Krebstodesfällen, die im Vereinigten Königreich mit Umweltfaktoren bzw. mit bestimmten Lebensgewohnheiten in Verbindung gebracht werden; epidemiologische Abschätzungen nach Doll und Peto.

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Chemische Cancerogenese

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Presentation Transcript

  1. Chemische Cancerogenese PD Dr. Karen Hirsch-Ernst

  2. Anteile von Krebstodesfällen, die im Vereinigten Königreich mit Umweltfaktoren bzw. mit bestimmten Lebensgewohnheiten in Verbindung gebracht werden; epidemiologische Abschätzungen nach Doll und Peto Nach: R. Doll und R. Peto: Epidemiology of Cancer. Oxford Textbook of Medicine, 4. Edition, Table 8, p 203; Hrsg. D. Warrel et al., 2003. Oxford University Press

  3. Vergleich von zeitabhängigen Überlebenskurven von Nichtrauchern und Rauchern bzw. ehemaligen Rauchern Aus: Doll, R. et al. BMJ 2004;328:1519

  4. Kumulatives Risiko bei Männern, an Lungenkrebs zu sterben (UK): Vergleich Nichtraucher mit Rauchern und ehemaligen Rauchern Nach: R. Peto et al. (2000) Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000;321:323–9.

  5. Beispiele für Cancerogene im Tabakrauch Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe N-Nitrosamine Aromatische Amine Benzol Vinylchlorid Hydrazin Cadmium Nickel 210Polonium Zusätzlich: diverse Reizstoffe

  6. Genotoxizität: Toxizität, die zu einer Veränderung an der Erbinformation (DNA) führt. Bestimmte DNA Schäden können unter Umständen repariert werden (Demethylierung von O6-Methylguanin). Irreparable DNA Schäden führen häufig zum Absterben der Zelle (z. B. durch programmierten Zelltod (Apoptose)). Persistierende Veränderung der Erbinformation, die an Tochterzellen weitergegeben werden, können für den Prozess der Cancerogenese von Bedeutung sein. Mehrstufenkonzept der Cancerogenese Initiation: Irreversible, genetisch fixierte Veränderung der Erbinformation, die an Tochterzellen weitergegeben wird; für den Prozess der Cancerogenese insbesondere relevant, wenn Schlüsselgene (z. B. Protoonkogene, Tumor-Suppressor Gene) von der genetischen Veränderung betroffen sind. Promotion: Dosis- und zeitabhängige Förderung der selektiven Vermehrung von initiierten Zellen, z. B. durch Stimulation der Zellproliferation oder Unterdrückung der Apoptose; Reversibilität zunächst möglich; führt zur Bildung von gutartigen Tumoren. (Mögliche Beispiele promovierender Faktoren: Wachstumsfaktoren und hormonelle Faktoren) Progression: Förderung des zeitabhängigen Übergangs von gutartigen zu bösartigen (metastasierenden) Tumoren; Beteiligung von weiteren genetischen Veränderungen (Instabilität des Genoms) und zunehmender Zellproliferation; führt zu invasivem Wachstum und Metastasierung.

  7. Beispiele für Cancerogene im Tabakrauch Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe N-Nitrosamine Aromatische Amine Benzol Vinylchlorid Hydrazin Cadmium Nickel 210Polonium Zusätzlich: diverse Reizstoffe

  8. Bildung des Tabak-spezifischen Nitrosamins NNK (Nicotin-derived nitrosamine ketone) aus Nikotin im Rahmen der Tabakfermentation

  9. ProcancerogenePrimäres Zielorgan/ VerbindungZielgewebe Polycyclische aromatische (Ort der Applikation; Kohlenwasserstoffe Haut, Lunge) (z. B. Benzo(a)pyrene) Aflatoxin B1 Leber ß-Naphthylamin Blase NNK Lunge (=Nicotin-derived nitrosamine ketone)

  10. Mykotoxin Aflatoxin B1 als Procancerogen

  11. Biotransformation von Aflatoxin B1 (AFB1) zu exo- und endo-Epoxiden und zu entsprechenden Glutathion- S-Konjugaten Phase I Metabolismus (Giftung!) Phase II Metabolismus (Entgiftung!) Aus: Lee et al. (1997) Mol. Pharmacol. 51: 1034-1041

  12. Ames-Test: Ein bakterieller Mutagenitätstest Bruce Ames *1928 (http://www.uky.edu/Pharmacy/ps/porter/2E1.html)

  13. Ausblick Chemoprävention? Hemmung einer metabo- Naringenin (Flavonoid, in lischen Aktivierung durch Grapefruitsaft) P-450 Induktion von Glutathion-S- Oltipraz (Vorbeugung geg. Transferase Aflatoxin B1-bedingtem Leber- krebs = hepatocellulärem Carcinom?)

  14. Estradiol als Cancerogen • Promovierende Wirkung (Brustkrebs/Mammacarcinom): • Stimulation der Zellproliferation (Bindung an Estrogenrezeptoren)

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